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腾讯登录【Science】不仅是“抗衰老领域的阿司匹林”，亚精胺增强抗肿瘤免疫反应机制被揭示!
| 导读 | 亚精胺(SPD)是一种生物多胺，随着年龄的增长逐渐减少。补充SPD已被证明可以改善或延缓一些与年龄相关的疾病，包括免疫系统的疾病。SPD能够增强自噬，翻译活性和线粒体代谢，以帮助免疫系统恢复活力。然而，缺乏SPD与衰老引起的T细胞免疫抑制之间的关系尚不清楚。 |
近日，来自日本京都大学、东北大学和日本横滨理化学研究所的研究人员在Science上发表了题为“Spermidine activates mitochondrial trifunctional protein and improves antitumor immunity in mice”的研究论文。这项研究探索了衰老如何影响CD8+ T细胞的代谢和功能特征，并且SPD不足是否可能是导致老龄小鼠对PD-1抗体治疗无反应的因素。
DOI: 10.1126/science.abj3510
研究背景
01
在哺乳动物中，免疫系统的功能随着年龄的增长而减弱。这是由多种因素造成的，包括胸腺退化导致T细胞抗原库的输出和多样性下降;炎症引起的细胞代谢的变化;以及免疫细胞增殖分化或生存能力的缺陷。老年人经常患有严重的感染和癌症，并且通常应用的疗法，如癌症免疫疗法中的程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）阻断，与年轻患者相比，效果十分有限。
亚精胺(SPD)是一种生物多胺，随着年龄的增长逐渐减少。补充SPD已被证明可以改善或延缓一些与年龄相关的疾病，包括免疫系统的疾病。SPD能够增强自噬，翻译活性和线粒体代谢，以帮助免疫系统恢复活力。在动物模型中，补充SPD还被证明可以增强抗肿瘤免疫。然而，缺乏SPD与衰老引起的T细胞免疫抑制之间的关系尚不清楚。
补充SPD增强小鼠抗肿瘤活性
02
由于CD8+ T细胞是肿瘤免疫的关键角色，在这项研究中，研究人员试图描述老年小鼠补充SPD诱导的CD8+ T细胞数量的变化，并确定SPD作用的分子机制。研究人员发现，老年小鼠CD8+ T细胞内SPD的总浓度和游离浓度约为年轻小鼠的一半。生物能量方面，与年轻的CD8+ T细胞相比，衰老的CD8+ T细胞线粒体活性受损，耗氧率、5’-三磷酸腺苷(ATP)的产生和脂肪酸氧化(FAO)活性均较低。
随后，在补充SPD后，老年小鼠PD-1阻断免疫治疗的抗肿瘤活性增强了。不仅如此，对单一抗程序性死亡配体1 (PD-L1)抗体治疗无反应的年轻小鼠在补充SPD后，也增强了抗肿瘤效果。SPD与抗PD - L1抗体联合治疗可增强CD8+ T细胞在体内的增殖、细胞因子的产生和线粒体ATP的产生。在体外，SPD能有效增强线粒体功能，并在1小时内将棕榈酸盐代谢为三羧酸循环成分，提示SPD可能直接结合线粒体相关蛋白。
SPD直接结合并激活MTP
03
MTP是脂肪酸β-氧化的中心酶，随后的生化分析发现，SPD与线粒体三功能蛋白(MTP)结合。MTP由α和β亚基组成，它们都与SPD结合。研究人员用从大肠杆菌中合成和纯化的MTP进行的实验表明，SPD结合具有很强的亲和力，并通过变构增强了其酶促脂肪酸氧化（FAO）活性。此外，研究人员还发现SPD衍生的另一种具有重要细胞保护功能的多胺精胺也能直接与MTP结合并竞争性抑制SPD的FAO活性，这表明SPD和精胺的平衡对评估衰老细胞FAO的重要性。
进一步研究发现，T细胞特异性MTP α亚基的缺失消除了SPD对PD-1阻断免疫治疗的增强作用，表明SPD依赖性T细胞激活需要MTP。
研究意义
04
这项研究表明了SPD通过直接结合和激活MTP来加强FAO。补充SPD可增强FAO活性，增强CD8+ T细胞的线粒体活性和细胞毒功能。总之，研究团队对SPD的特性提供了新的见解，将可能有助于制定预防和改善年龄相关免疫病理结果的策略，并对抗癌症中PD-1阻断治疗的无反应。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj3510
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
DOI: 10.1126/science.abj3510
研究背景
01
在哺乳动物中，免疫系统的功能随着年龄的增长而减弱。这是由多种因素造成的，包括胸腺退化导致T细胞抗原库的输出和多样性下降;炎症引起的细胞代谢的变化;以及免疫细胞增殖分化或生存能力的缺陷。老年人经常患有严重的感染和癌症，并且通常应用的疗法，如癌症免疫疗法中的程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）阻断，与年轻患者相比，效果十分有限。
亚精胺(SPD)是一种生物多胺，随着年龄的增长逐渐减少。补充SPD已被证明可以改善或延缓一些与年龄相关的疾病，包括免疫系统的疾病。SPD能够增强自噬，翻译活性和线粒体代谢，以帮助免疫系统恢复活力。在动物模型中，补充SPD还被证明可以增强抗肿瘤免疫。然而，缺乏SPD与衰老引起的T细胞免疫抑制之间的关系尚不清楚。
补充SPD增强小鼠抗肿瘤活性
02
由于CD8+ T细胞是肿瘤免疫的关键角色，在这项研究中，研究人员试图描述老年小鼠补充SPD诱导的CD8+ T细胞数量的变化，并确定SPD作用的分子机制。研究人员发现，老年小鼠CD8+ T细胞内SPD的总浓度和游离浓度约为年轻小鼠的一半。生物能量方面，与年轻的CD8+ T细胞相比，衰老的CD8+ T细胞线粒体活性受损，耗氧率、5’-三磷酸腺苷(ATP)的产生和脂肪酸氧化(FAO)活性均较低。
随后，在补充SPD后，老年小鼠PD-1阻断免疫治疗的抗肿瘤活性增强了。不仅如此，对单一抗程序性死亡配体1 (PD-L1)抗体治疗无反应的年轻小鼠在补充SPD后，也增强了抗肿瘤效果。SPD与抗PD - L1抗体联合治疗可增强CD8+ T细胞在体内的增殖、细胞因子的产生和线粒体ATP的产生。在体外，SPD能有效增强线粒体功能，并在1小时内将棕榈酸盐代谢为三羧酸循环成分，提示SPD可能直接结合线粒体相关蛋白。
SPD直接结合并激活MTP
03
MTP是脂肪酸β-氧化的中心酶，随后的生化分析发现，SPD与线粒体三功能蛋白(MTP)结合。MTP由α和β亚基组成，它们都与SPD结合。研究人员用从大肠杆菌中合成和纯化的MTP进行的实验表明，SPD结合具有很强的亲和力，并通过变构增强了其酶促脂肪酸氧化（FAO）活性。此外，研究人员还发现SPD衍生的另一种具有重要细胞保护功能的多胺精胺也能直接与MTP结合并竞争性抑制SPD的FAO活性，这表明SPD和精胺的平衡对评估衰老细胞FAO的重要性。
进一步研究发现，T细胞特异性MTP α亚基的缺失消除了SPD对PD-1阻断免疫治疗的增强作用，表明SPD依赖性T细胞激活需要MTP。
研究意义
04
这项研究表明了SPD通过直接结合和激活MTP来加强FAO。补充SPD可增强FAO活性，增强CD8+ T细胞的线粒体活性和细胞毒功能。总之，研究团队对SPD的特性提供了新的见解，将可能有助于制定预防和改善年龄相关免疫病理结果的策略，并对抗癌症中PD-1阻断治疗的无反应。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj3510
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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