【Cancer Res.】点赞！复旦李大强/邵志敏团队再进一步！研究发现三阴性乳腺癌进展和紫杉醇耐药的潜在新机制

2022年12月9日，复旦大学李大强及邵志敏等团队合作在《Cancer Research 》上发表文章“Protein phosphatase 1 subunit PPP1R14B stabilizes STMN1 to promote progression and paclitaxel resistance in triple-negative breast cancer”，该研究检测了蛋白磷酸酶在TNBC进展和化疗耐药中的作用，为确定靶向三阴性乳腺癌提供了潜在治疗新方法。

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-22-2709

研究背景

乳腺癌是最常见的恶性肿瘤，也是全球女性癌症相关死亡的主要原因。与其他亚型相比，TNBC具有更高的异质性、更高的远处转移率和疾病复发率，且缺乏有效的治疗靶点。目前，TNBC患者的主要治疗方法是化疗。微管稳定剂紫杉醇是临床上批准的TNBC患者一线化疗药物。然而，由于相当多的TNBC患者产生耐药性，导致治疗失败。因此，迫切需要发现驱动TNBC进展和化疗耐药的新治疗靶点。

蛋白质磷酸酶(PPPs)由催化蛋白质底物去磷酸化的酶组成，从而平衡蛋白激酶的作用并控制各种各样的细胞功能。PPP 超家族主要包括PP1、PP2A、PP2B和PP4-PP7亚家族。例如，PP1调节亚基在乳腺癌和卵巢癌中起抑癌作用。PPP1R105(也称为Ki67)被认为是预测绝经后乳腺癌患者临床结果的生物标志物。此外，PPP1R15A和PPP1R15B是神经退行性疾病中有希望的药物靶点。然而，其他PP1调节亚基在人类疾病中的功能和机制作用在很大程度上仍然未知。

研究结果

为了确定靶向三阴性乳腺癌的新方法，我们研究了蛋白磷酸酶在三阴性乳腺癌进展和耐药中的作用。蛋白磷酸酶1调节亚基14B（PPP1R14B)——一个定义不清的蛋白磷酸酶1调节亚基的成员，在三阴性乳腺癌组织中异常上调，并预测预后不良。PPP1R14B主要通过泛素-蛋白酶体途径降解。RPS27A招募去泛素化酶USP9X去泛素化和稳定PPP1R14B，导致PPP1R14B在TNBC组织中过度表达。功能增益和功能丧失实验表明，PPP1R14B在体外促进三阴性乳腺癌细胞的增殖、集落形成、迁移、侵袭以及对紫杉醇的耐药性。PPP1R14B在体内也可诱导异种移植瘤生长、肺转移和紫杉醇耐药。

机制研究表明，PP 1R14B维持癌蛋白stathmin 1（STMN1）的磷酸化和稳定性，STMN1是一种微管不稳定的磷酸化蛋白，在癌症进展和紫杉醇耐药中起关键作用，它依赖于PP1催化亚基α和γ。重要的是，PPP1R14B缺乏的肿瘤抑制作用可以部分挽救野生型的异位表达，而不是磷酸化缺陷STMN1。此外，PPP1R14B增加ST MN 1介导的α-微管蛋白乙酰化、微管稳定性和细胞周期进程，导致TNBC细胞对紫杉醇产生耐药性。

总的来说，这些研究结果揭示了PP1R14B在三阴性乳腺癌进展和紫杉醇耐药中的功能和机制作用，表明PPP1R14B是一个潜在的三阴性乳腺癌治疗靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-22-2709

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。