【JCI】浙江大学孙毅团队发现Kras突变相关的肺癌潜在治疗新靶点

2022年12月15日，浙江大学孙毅团队在《Journal of Clinical Investigation》（IF=19）在线发表了研究论文，该研究表明UBE2C/CDH1/DEPTOR 轴是肺癌细胞中的一种癌基因-肿瘤抑制因子级联反应。研究报道了UBE2C对于含有Kras突变的肺癌细胞的生长和生存确实是必不可少的，并且UBE2C对于KrasG12D诱导的肺肿瘤发生是必需的，因为UBE2C缺失可以显著抑制肿瘤的形成并延长小鼠的寿命。

https://www.jci.org/articles/view/162434

研究背景

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众所周知，UBE2C/2S E2s与APC/C E3连接酶偶联促进细胞周期调节蛋白的泛素化和降解，最近的研究表明，SAG-SCF E3也与UBE2C/2S的E2s一起作用于K11-连接的泛素化，并且它以细胞周期依赖的方式与APC/C竞争UBE2C/2S结合，以确保细胞周期进程的保真度。通过启动细胞周期相关蛋白的泛素修饰，UBE2C在细胞周期期间波动并周期性激活，以确保正确的进程。使用各种体外细胞培养模型的大量先前研究已经鉴定了UBE2C为与恶性转化相关的致癌蛋白。

例如，在各种癌细胞系中，异位的UBE2C过表达促进细胞增殖，而UBE2C敲低则抑制细胞增殖。重要的是，在许多正常组织中，UBE2C以相对低的水平表达，但是在来源于肺、子宫、膀胱和胃的人类癌中以高水平表达，并且高UBE2C表达与肺癌患者较差的总体存活率相关。通常，UBE2C通过促进多泛素化和几种细胞周期相关蛋白的降解来发挥其致癌活性。两项基于细胞培养的研究也表明，UBE2C可以抑制自噬。在肺癌细胞模型中，UBE2C介导的自噬抑制与生长、存活和恶性表型相关。然而，UBE2C抑制肺癌细胞自噬的潜在机制是什么，以及UBE2C是否在肺癌发生过程中发挥体内致癌作用，都是未知的。

研究过程

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雷帕霉素(mTOR)相互作用蛋白(DEPTOR)的含DEP结构域的机制靶点，在体外细胞培养研究中，DEPTOR最初被认为是一种肿瘤抑制因子，因为它在多种肿瘤中表达下调，而它的缺失通过激活mTORC1和mTORC2信号来促进细胞生长和存活。另一方面，DEPTOR在某些细胞环境中也起癌蛋白作用。因此，DEPTOR在调节癌细胞生长和存活中起着相当复杂的作用。

研究意义

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在这项研究中，研究人员发现UBE2C是肺中的一种致癌蛋白，这得到了人类肺部肿瘤组织相关研究、使用含有Kras突变的肺癌细胞系进行的体外细胞培养获得或丧失功能研究以及使用KrasG12D小鼠肺部肿瘤发生模型进行的体内条件性KO研究的支持。从机制上讲，研究发现DEPTOR水平随细胞周期进程而波动，与UBE2C/CDH1水平呈负相关。

UBE2C与CDH1偶联，促进DEPTOR泛素化和降解。通过在肺癌细胞中同时敲除DEPTOR，可以在很大程度上挽救由UBE2C敲除引起的生长抑制。综上所述，研究验证了UBE2C是一个有希望的与Kras突变相关的肺癌靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.jci.org/articles/view/162434

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。