【JCI】又一突破！华东师范大学逄秀凤团队发现KRAS驱动肺癌的调控新机制

11月15日，华东师范大学逄秀凤团队在《 Journal of Clinical Investigation》发表题为“BCL6 is regulated by the MAPK/ELK1 axis and promotes KRAS-driven lung cancer”的研究论文，表明BCL6受 MAPK/ELK1轴调控”，促进 KRAS 驱动的肺癌。

https://www.jci.org/articles/view/161308#SEC5

研究概述

KRAS的突变激活是肺癌中常见的致癌事件，但仍缺乏有效的治疗方法。

在这项研究中，研究人员将B细胞淋巴瘤6（BCL6）确定为KRAS驱动的肺癌的关键。在小鼠肺肿瘤组织中KRAS激活时，BCL6表达增加，并且与KRAS-GTP（KRAS的活性形式）在各种人类癌细胞系中的表达呈正相关。此外，BCL6在人KRAS突变肺腺癌中高表达，与患者生存率低有关。

在机制上，突变体KRAS下游的MAPK/ERK/ELK1信号轴直接调控BCL6表达。BCL6 维护了复制前复杂组件的全局表达式;因此，BCL6抑制诱导复制叉停滞，导致KRAS突变肺癌细胞中的DNA损伤和生长停滞。重要的是，肺中的BCL6特异性敲除显著降低了LSL-Kras中的肿瘤负荷和死亡率G12D/+肺癌小鼠模型。同样，BCL6的药理学抑制在体外和体内显著阻碍了KRAS突变肺癌细胞的生长。

总之，我们的研究结果揭示了BCL6在促进KRAS成瘾肺癌方面的关键作用，并建议BCL6作为治疗这种难治性疾病的治疗靶点。

研究进展

BCL6 是一种已知的转录抑制因子，通过招募不同的染色质修饰核心加压复合物来调节数百个靶基因 。为了研究突变KRAS和BCL6之间的调控联系，研究人员研究了293个T细胞中的表达不同的强力霉素诱导的G12 KRAS突变变体（G12C，G12D，G12S和G12V），所有这些都常见于人类肺癌。在激活KRAS突变存在的情况下，BCL6的mRNA和蛋白表达水平强劲增加，加强了BCL6响应不同KRAS突变变体的一般作用。进一步研究表明，在KRAS突变细胞的细胞核中观察到BCL6丰度增加，而不是由于蛋白质稳定性的改变。

突变KRAS促进BCL6表达

数据显示，BCL6靶基因的核心，包括BCL6，受到工程同基因细胞和MEF中KRAS诱导激活的影响，支持致癌KRAS调节BCL6信号传导的观点。代表性的差异表达靶基因（如BCL6，NCOR1，TP53，CD69，PIM1和PRDM1）的表达改变通过qPCR分析进一步证实。这些结果表明，KRAS突变激活导致BCL6及其靶基因的持续表达。

研究意义

研究结果揭示了KRAS突变细胞对BCL6抑制的脆弱性。此外，一些证据表明，BCL6与其他治疗药物的组合可导致肿瘤消退增强。BCL6i与Hsp90i或HDACi的组合使用在体外具有高度协同作用，并在体内产生更有效的抗淋巴瘤作用。BCL6和EZH2合作抑制转录的事实导致弥漫性大B细胞淋巴瘤中EZH2和BCL6同时受到抑制。

目前，基于MEKi的疗法未能在KRAS驱动的肺癌中显示出显著的生存益处，部分原因是ERK重新激活。由于研究人员将BCL6确定为ERK下游的效应子，因而BCL6i可能提供了一种潜在的方法来阻断肿瘤细胞并获得ERK再激活。这有望同时靶向BCL6和其他KRAS通路效应物，如MEK，以治疗KRAS驱动的肺癌。然而，还需要进一步的实验来支持基于BCL6的联合疗法的开发，以治疗这种顽固性疾病。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-11-protein-immunotherapy-resistance.html

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl7207

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。