【Science子刊】新方法！加州大学团队创建“CAR pooling”筛选识别最有效的癌症免疫治疗细胞

2022 年 11 月 9 日发表在《Science Translational Medicine》上的研究论文“Pooled screening of CAR T cells identifies diverse immune signaling domains for next-generation immunotherapies”，报道研究团队使用这种被称为“CAR Pooling”的方法研究了具有 40 种不同受体的 CAR-T 细胞。结果表明，CAR Pooling 代表了一种快速确定改进 CAR T 细胞策略的有效方法。

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abm1463

变革性治疗

T 细胞是一种在其表面表达受体的白细胞，可识别体内外来物质。当匹配的分子或粒子适合 T 细胞受体时，细胞会启动免疫反应以抵御入侵者。这种反应不仅可以破坏病毒和细菌，还可以破坏癌细胞。

当癌症患者接受 CAR-T 细胞疗法时，临床医生会从患者血液或健康供体中收集 T 细胞。然后，他们在实验室中改变这些细胞，添加诱导免疫细胞在其表面产生特殊的、可识别癌症的嵌合抗原受体 (CAR) 的 DNA。最后，被修饰的细胞生长并被注射回患者体内，新的 CAR 帮助 T 细胞攻击癌细胞。多种 CAR-T 细胞已被批准用于治疗血癌，包括淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤。

研究人员一直在努力让 CAR-T 细胞对抗实体瘤。即使对于许多血癌患者来说，CAR-T 细胞也只能暂时发挥作用或根本不发挥作用。开发新的 CAR-T 细胞疗法的限制因素之一是修饰和测试新受体所需的高通量技术。在整个免疫系统中，有数百个受体片段可以像乐高积木一样组合成数千种可能的组合。

简化 T 细胞测试

CAR-T细胞已经经历了多代，每次迭代都会改善通过受体的信号传导。然而，广泛测试多个候选细胞内信号结构域的策略将允许更好的优化。一种快速识别顶级CAR信令域的多路复用方法。BAFF-R和4-1BB细胞内信号结构域改善了CAR-T细胞活性;这些结果转化为体内肿瘤负荷的控制。代表了快速确定改善CAR-T细胞策略的有效方法。

“我们的方法使测试基于受体的新疗法的过程变得更快，”Azimi 说。“这不仅可以让研究人员节省时间，还可以探索他们无法单独测试的设计。例如，在新研究中测试的 40 种 CAR 中，不仅是经典的 T 细胞受体，还包括从其他类型的相关免疫细胞借来的受体。例如，一种名为 BAFF-R 的 B 细胞受体是使 T 细胞对癌症特别有效的主要竞争者。”

Azimi 说：“如果我们不使用 CAR Pooling，我们永远不会选择测试 BAFF-R。当含有 BAFF-R 的 CAR-T 细胞在患有多发性骨髓瘤的小鼠身上进行测试时，与接受标准 CAR-T 细胞的小鼠相比，这些小鼠存活的时间更长，患癌的几率也更低。”

未来学习的平台

研究小组正计划扩大 CAR Pooling 的使用，以测试重新设计的 T 细胞中的更多受体。该方法可用于开发针对不同类型癌症的不同种类的 CAR-T 细胞。对于多种癌症类型，可能没有万能的答案。研究人员可以使用 CAR Pooling 快速找到适合特定临床环境的最佳受体，一组受体可能对胶质母细胞瘤更有益，但另一组对骨髓瘤最有益。

先天性和适应性免疫细胞使用一组专门的受体来感知其细胞外环境并引发关键的细胞功能。为了转导这些信号，这些受体通常在其ICD中使用模块化线性信号基序，其与下游信号蛋白结合。这些基序和信号伴侣通常在免疫系统中高度保守，我们假设其中一些未开发的信号结构域和基序可以在CAR的背景下参与独特而有益的T细胞信号传导。

随着研究人员筛选越来越多的免疫受体，他们希望揭示受体如何决定免疫细胞活性的潜在模式。这可能会促进更多的合成受体不仅可以治疗癌症，还可以治疗其他疾病。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-11-car-pooling-screens-effective-cancer.html

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abm1463

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。