【PNAS】北大肿瘤医院吴健民/季加孚团队发现胃癌细胞代谢重编程的新机制

2022年9月26日，北京大学肿瘤医院、北京大学国际癌症研究院吴健民研究员团队联手季加孚教授团队在国际期刊《PNAS》发表题为“Dual roles of β-arrestin 1 in mediating cell metabolism and proliferation in gastric cancer ”的研究论文。该研究通过临床队列、细胞功能和分子机制的综合分析，揭示了 β-arrestin 1 (ARRB1) 与PKM2蛋白结合调控胃癌细胞代谢重编程的新机制，并发现对ARRB1-PKM2调控轴进行干预可有效抑制胃癌细胞的增殖。

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2123231119

研究概括

β-Arrestin 1 (ARRB1) 在过去十年中，被公认为一种多功能衔接蛋白，超越了其在 G 蛋白偶联受体信号转导脱敏方面的最初作用。研究过程中，科研人员通过使用源自患者的临床前模型结合队列分析和功能研究，确定 ARRB1 在介导胃癌 (GC) 细胞代谢和增殖中发挥重要作用。ARRB1 的过表达与 GC 患者的不良预后相关，并且 ARRB1 的敲低会损害离体和体内的细胞增殖。有趣的是，ARRB1 描绘了在类器官培养物（7 天）期间不同的亚细胞定位以发挥双重功能。进一步分析表明，核 ARRB1 与转录因子 E2F1 结合，触发增殖基因的上调，而细胞质 ARRB1 通过与丙酮酸激酶 M2 异构体 (PKM2) 结合并阻碍 PKM2 四聚化来调节代谢通量，从而降低丙酮酸激酶活性并导致细胞代谢从氧化磷酸化转变为有氧糖酵解。由于 ARRB1 定位主要显示在人 GC 样本的细胞质中，因此测试了 ARRB1-PKM2 轴的治疗潜力，研究人员发现 PKM2 激活剂 DASA-58 可以减弱肿瘤增殖，尤其是在 ARRB1高类器官。

总之，该研究中的数据突出了 ARRB1 在介导 GC 细胞代谢和增殖中的时空依赖性作用，并暗示重新激活 PKM2 可能是一部分 GC 患者的有希望的治疗策略。

研究进展

首先，研究人员通过胃癌临床队列研究发现ARRB1 在肿瘤组织中的表达水平显著高于正常组织，且ARRB1的高表达与胃癌患者的不良预后正相关。研究人员进一步利用患者来源的胃癌类器官模型进行功能研究，发现降低ARRB1表达可显著抑制胃癌类器官的增殖能力。

接着，研究人员通过排阻色谱等实验发现ARRB1 与 PKM2 的结合抑制了具有高酶活的PKM2 四聚体的形成，细胞内的PKM2 蛋白更多的维持在二聚体及单体状态，从而显著降低了 PKM2 激酶活性。并构建了ARRB1与PKM2蛋白的截断体，通过互作实验明确了ARRB1-PKM2的结合结构域，以及探索了不同结构域对PKM2活性的抑制程度。

最后，综合类器官和荷瘤小鼠模型的药敏实验，研究人员发现PKM2 激动剂DASA-58可有效解除ARRB1 对 PKM2 活性的抑制，并对肿瘤增殖有显著的抑制作用，其中ARRB1 高表达的肿瘤对 PKM2 激动剂更加敏感。

ARRB1调控PKM2介导的肿瘤代谢重编程的模式图

研究意义

研究揭示了ARRB1在肿瘤代谢重编程中的调控作用和相关机制，表明了增强PKM2激酶活性可有效抑制ARRB1高表达导致的肿瘤细胞过度增殖，为后续基于肿瘤的代谢脆弱性开发胃癌治疗新策略提供了理论依据。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2123231119

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。