胃癌免疫治疗新靶点！南京大学魏嘉教授团队提出增强PD-1阻断治疗的新策略

2022年12月2日，南京大学魏嘉教授课题组在《Cancer Immunology Research》在线发表了研究论文，揭示了胃癌免疫微环境全新调控靶点DKK1及其诱导巨噬细胞免疫抑制促进胃癌进展的新机制，并且提出联合阻断DKK1与PD1是极具前景的胃癌免疫治疗新策略。

https://aacrjournals.org/cancerimmunolres/article-abstract/10/12/1506/711085/DKK1-Promotes-Tumor-Immune-Evasion-and-Impedes?redirectedFrom=fulltext

研究背景

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肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在促进抑制性肿瘤免疫微环境（TIME）和免疫逃逸方面具有关键作用，这在很大程度上限制了免疫检查点抑制剂（ICI）在不同癌症（包括胃癌）中的治疗效果。Dickkopf-1（DKK1）与肿瘤进展有关，并已被证明具有负调节抗肿瘤免疫力，但DKK1对TIME的影响仍不完全清楚。

近年来以免疫检查点阻断为代表的肿瘤免疫治疗在部分实体肿瘤病种如黑色素瘤、乳腺癌、肺癌等取得重要突破，然而包括KEYNOTE-059、ATTRACTION-2 在内的多个临床研究报道PD-1 抗体在胃癌患者的后线治疗客观应答率仅约12%。胃癌患者肿瘤微环境中存在的复杂免疫限制因素和逃逸机制是制约ICB疗效的关键性原因，因此迫切需要深入探索胃癌免疫微环境的特异性调控和干预靶点。

研究过程

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南京大学研究团队通过收集所在中心约300例胃癌患者肿瘤样本，并且结合TCGA-STAD、ACRG等公共数据库分析发现DKK1在胃癌肿瘤组织中显著高表达，并且与患者较差的预后以及多项免疫指标显著相关。这些临床分析结果均提示DKK1可作为胃癌患者免疫治疗应答及预后的潜在标志物。

接下来研究人员开始评估靶向DKK1能否有效控制胃癌肿瘤的进展。他们建立了包括小鼠皮下、原位、腹腔转移、免疫缺陷在内的多个胃癌模型，发现使用DKK1单克隆抗体mDKN-01治疗可有效控制多个胃癌模型的肿瘤进展，同时具有良好的生物安全性。不仅如此，研究人员还发现阻断DKK1后小鼠肿瘤局部的免疫微环境得到显著改善，包括CD8+ T和NK细胞的浸润及杀伤水平增强、巨噬细胞M1/M2比例升高、DC浸润及抗原提呈能力增强等。因而提示DKK1可能是胃癌免疫治疗的潜在新靶点。

研究人员在胃癌模型中分别进行了CD8+ T、NK与TAM清除，结果发现只有清除TAM可导致阻断DKK1的抗肿瘤作用失效，提示其在DKK1介导的免疫调控中具有关键性作用。随后研究人员发现DKK1可直接刺激巨噬细胞向免疫抑制表型分化，并且可通过与其表面受体CKAP4结合介导下游PI3K-AKT信号显著激活。此外，在体外共培养模型中巨噬细胞经DKK1诱导后可显著下调CD8+ T和NK细胞的免疫激活marker表达与细胞因子释放水平，进而阻碍其对于肿瘤细胞的杀伤能力。使用PI3K的小分子抑制剂则可有效扭转DKK1所介导的TAM免疫抑制功能。

研究意义

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总之，研究发现肿瘤DKK1表达与胃癌患者较差的生存率和抑制性TIME密切相关。体外共培养测定结果表明，DKK1诱导巨噬细胞免疫抑制，从而抑制CD8 + T细胞和自然杀伤（NK）细胞的抗肿瘤反应。体内同系胃癌小鼠模型中的DKK1阻断重新编程了TAM，以恢复TIME中的免疫活性，并触发了显著的肿瘤消退。DKK1阻断还直接降低了异种移植模型中DKK1高表达的人胃癌肿瘤的生长。

在机制上，DKK1与巨噬细胞表面的细胞骨架相关蛋白4（CKAP4）相互作用并激活下游PI3K-AKT信号传导，这有助于免疫抑制。DKK1阻断的TAM重编程也增强了胃癌模型中程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）阻断的功效。因此，研究为DKK1在肿瘤内在、先天和适应性抗肿瘤免疫调节中的作用提供了新的见解，并表明DKK1是胃癌增强PD-1阻断治疗的有前途的免疫治疗靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://aacrjournals.org/cancerimmunolres/article-abstract/10/12/1506/711085/DKK1-Promotes-Tumor-Immune-Evasion-and-Impedes?redirectedFrom=fulltext

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。