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【STTT】四川省肿瘤医院开发基于T细胞受体的肺癌诊断新策略！

首页 » 《转》译 2023-01-03 转化医学网赞(2)

导读

肺癌是最常见的癌症之一，发病率和死亡率分别位列全球第二和第一。在我国，肺癌也是首要癌症死亡原因，分别占男女癌症死亡总人数的29.71%和22.92%。T细胞对癌细胞的破坏起着重要的作用，因此成为了肺癌免疫治疗的焦点之一。T细胞受体（TCR）能够准确识别人类白细胞抗原（HLA）蛋白呈递的抗原肽。对于每个个体来说，其TCR具有异质性，并且会随着病理生理学条件的变化而变化，因此，T细胞能够对一系列的抗原做出反应。T细胞组库具有多样性，这反应了细胞免疫力的潜力。一些研究显示，在癌症治疗和预后方面，互补决定区3（CDR3 β）的多样性具有重要作用；此外，对于健康个体和晚期肺癌患者而言，两者的CDR3 β多样性存在显著差异。

近日，四川省肿瘤医院检验科罗怀超课题组联合电子科技大学、华西医院等团队，在Nature旗下期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38.1）发表了研究论文：Characteristics and significance of peripheral blood T-cell receptor repertoire features in patients with indeterminate lung nodules，展示了运用TCR技术进行肺结节良恶性辅助诊断的初步潜力。研究团队开发了TCRnodseek模型，该模型整合了TCR多样性和临床信息，能够更为准确地区分良恶性肺结节。除了为诊断提供相关证据外，有关CDR3 β的信息可能对CAR T细胞疗法产生启示。

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01169-7

研究方法

在这项由四川省肿瘤医院发起的前瞻性研究中，研究团队根据外周血中TCR所有特性，开发了一种名为“TCRnodseek”的新模型。通过该模型，研究者能够准确区分小肺结节良恶性类型（研究流程如图a所示）。

a. 这项前瞻性队列研究中，招募了患有不确定肺结节的患者，并记录了他们的 CT 信息。在手术前收集并储存血样，进行 TCR 测序分析。

研究团队描述了109名患者（男女受试者数量相当，其中99例肺结节不确定患者为主要研究对象）的主要临床特征，并对其外周血进行TCR测序分析。这些患者的平均年龄为55.5岁，不确定肺结节的平均大小为13.7 mm。此外，该研究还设立了两组独立患者队列（发现组和验证组），并从他们的外周血样本中提取了DNA，并分析了其TCR库。

研究结果

良性组和I期肺癌组的香农指数、均一度指数、辛普森指数和克隆性指数存在着显著差异（p=0.01，p=0.0071，p=0.01，p=0.01；图1f）。ROC分析被用于确定上述特征的诊断价值，ROC分析结果显示，各特征的AUC（ROC曲线下与坐标轴围成的面积）均高于以往结节诊断方法（图1g）。

此外，在候选特征列表中，研究者们还添加了几个用于诊断肺结节的重要临床特征——应用随机森林和信息增益方法选择了前三个重要特征（磨玻璃结节、香农指数和均匀度指数）以区分良性和恶性肺结节（图1i）。GGN（Ground glass nodule）为最重要的特征。与先前的研究证据一致，香农指数可被作为非GGN不确定肺结节的有用补充指标（p=0.01，图1h）。接下来，研究团队构建了一个稳健的支持向量机模型“TCRnodseek”，并使用遗传算法优化了其参数。TCRnodseek通过基于TCR的模型寻求区分良恶性结节的特征。结果显示，TCRnodseek在发现组和验证组中表现良好（AUC值分别为0.81和0.80；图1j，k）。在验证组中，没有TCR特征的模型的AUC值降至0.74（图1l）。

b 维恩图用于识别恶性组关联性克隆。显示了恶性关联 CDR3 β aaSeqs 的克隆的通用基序。

c 对于良性组和 I 期组，以实心圆圈展示前 10,000 个 TCR 克隆（一个圆圈代表一个克隆；圆圈大小代表克隆频率）。

d克隆类型与良性和恶性组的临床特征之间的关系。

e 箱线图用于说明出现频率低的small组和出现频率高的超扩张型克隆类型的良性和恶性克隆之间的差异。

f 使用箱线图比较良性和恶性组之间的 TCR 库多样性差异。

g TCR多样性的诊断价值与发表的诊断模型进行比较。

h箱线图分别显示GGN组和非GGN组良性和恶性组之间香农指数的差异。

i 随机森林和信息增益方法用于选择 TCRnodseek 模型的重要特征。

研究意义

目前，定期进行低剂量CT（LDCT）筛查是肺癌早筛的最有效方法。然而，LDCT筛查的假阳性率高达96.4%。虽然，有经验的医生可以使用图像特征和临床特征来排除一些良性结节，但是仍有高达30%-50%的患者在接受了手术后，最终仍被诊断为病理性良性结节。

事实上，定期筛查和不必要的手术导致了不必要的医疗护理和心理压力。液体活检可能有助于肺癌早筛，但回顾已发表的液体活检方法可以发现，其验证组AUC值均小于0.85。TCRnodseek为上述问题提供了一个有希望的解决方案（AUC值0.8）。它取决于三个特征：磨砂玻璃结节（GGN）、香农指数和均匀度（Evenness）。第一个特征可以从LDCT获得，剩下的两个特征可以从患者的TCR库数据中计算出来；而TCR库数据的获得，仅需要大约1ml的外周血，这对于临床实践来说，是容易实现的。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01169-7

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。