【Science子刊】蛋白质组学分析——延缓成纤维细胞诱发的耐药性

肿瘤微环境中的细胞对癌症的生长，存活和对治疗的反应具有显着影响。肿瘤环境中与癌症相关的成纤维细胞（CAF）通常与肿瘤进展和对治疗的抵抗力有关，尽管也一些研究表明这些成纤维细胞也可能使癌细胞对治疗敏感。

在《Science Signaling》杂志上发表的一篇新文章中，莫菲特癌症中心的研究人员阐明了这些相互矛盾的研究，并证明癌症相关的成纤维细胞（CAF）可以根据肿瘤细胞的类型和用于治疗的药物来促进或抑制药物敏感性。

https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.abj5879

通过一系列实验室实验，研究小组确定了CAF对不同非小细胞肺癌细胞系药物反应的影响。他们发现，基于非小细胞肺癌的类型和用于治疗的药物，CAF的存在对肿瘤细胞有不同的影响。例如，CAF的存在诱导了对具有突变KRAS蛋白的非小细胞肺癌细胞系中两种不同的MEK抑制剂的耐药性。

然而，CAF也使具有突变EGFR蛋白的非小细胞肺癌细胞系致敏到EGFR抑制剂。有趣的是，正常的肺相关成纤维细胞从未使细胞对药物治疗敏感，这表明CAF分泌的因子以细胞背景方式引起对药物治疗的不同反应。

研究人员比较了与CAF和正常成纤维细胞，以确定会产生这些不同影响的因素。他们发现，CAF的分泌蛋白水平发生了改变，这些蛋白是胰岛素样生长因子(IGF)信号通路的一部分，参与细胞的生长、死亡和迁移。

具体来说，CAF分泌高水平的IGF结合蛋白(IGFBPs)，抑制IGF信号传导;以及更低水平的IGF，后者可以激活IGF信号。综上所述，这些改变导致对IGF信号通路的抑制作用。

在进一步的分析中，研究人员发现IGFBPs使肺癌细胞株对EGFR抑制剂治疗敏感，而IGF蛋白诱导了对EGFR抑制剂治疗的耐药性。他们发现，响应EGFR抑制剂治疗的存活信号通路依赖于IGF1R和FAK蛋白，这两种蛋白都是IGFBP信号通路的一部分。重要的是，他们发现阻断IGF1R和FAK活性的药物使EGFR突变肺癌细胞对EGFR抑制剂敏感，这表明这种联合方法在临床中可能是有效的。

癌症相关成纤维细胞分泌的IGF结合蛋白诱导肺癌细胞的情境依赖性药物致敏。

“这些结果强调了肿瘤抑制作用与CAF的促肿瘤作用相竞争。并增加了越来越多的证据，即以不分化的方式消CAF可能不利于癌症治疗。”主要研究作者、莫菲特的研究科学家Lily Remsing Rix博士说。

首席研究员Uwe Rix博士补充说:“我们不仅表明了CAF介导的耐药性，还阐述了对它们的肿瘤抑制途径的机理理解。目前可以合理设计改进的治疗方法，模仿这些效果，并可能推迟耐药性的发生。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.abj5879

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。