【Hepatology】浙江大学徐骁教授团队揭示肝癌免疫治疗失效关键机制

近日，浙江大学医学院徐骁教授团队在国际肝脏病学权威杂志 《Hepatology》（IF=17.298）上发表了研究论文，研究揭示了肝癌免疫治疗失效的关键机制 。

研究背景

 01 

原发性肝癌是临床面对的一个难题，肝癌是一种典型的炎症驱动的肿瘤，其往往由长期的慢性肝炎、肝硬化发展而来。在危险因素如乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染、黄曲霉素B1暴露、过度饮酒、非酒精性脂肪肝的作用下，肝脏产生持续的炎症反应(包括持续的氧化应激、肝细胞坏死和再生以及纤维改变), 而这些事件都通过体细胞基因遗传变异以及表观遗传修饰的累积，导致肝癌的发生发展。

研究过程

 02

免疫检查点，包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA4) 和PD1可防止效应淋巴细胞过度激活。PD1抑制剂纳武单抗已获得美国食品药品监督管理局FDA的加速批准，用于治疗先前接受过索拉非尼治疗的晚期肝癌患者。然而，许多肝癌患者仍然不能从免疫治疗中受益。从机制上讲，抗原呈递失败、抑制性免疫微环境、免疫检查点分子和免疫抑制细胞的改变都是免疫治疗失败的潜在因素。进一步挖掘肝癌免疫治疗失效的关键性事件，对于改善免疫治疗效果具有极大的作用。

浙江大学研究人员通过机器学习的方法从大样本肝癌蛋白质组学数据中发现了肝癌浸润T细胞中高表达的一种淋巴细胞迁移相关激酶：胞质分裂蛋白2 (DOCK2) 。其对效应T细胞浸润和抗癌功能至关重要。而高表达磺基转移酶2B1 (SULT2B1) 的肿瘤细胞会释放胆固醇硫酸盐，抑制DOCK2酶活性，破坏效应T细胞的线粒体稳态，促使效应T细胞的功能耗竭，让肿瘤细胞获得对免疫治疗的抵抗力，加速肝癌进展。

研究意义

 03 

SULT2B1作为Lck的下游分子，可能成为直接介导免疫—血脂的“新桥梁”。T细胞活化后通过SULT2B1-LXR信号通路，可抑制胆固醇转出，促进脂质合成，增加免疫炎症反应，从而促进AS的发生。

为了减弱肝癌对免疫治疗的抵抗，逆转HCC 微环境中效应 T细胞的功能耗竭，恢复DOCK2 介导效应T细胞的迁移与杀伤能力，项目组发掘了一些小分子药物，如伊立替康 (CPT11) 或妥拉璜脲 (THCL) 能够通过抑制 SULT2B1 介导的CS释放来恢复效应T的杀伤能力，增强免疫治疗效果。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://mp.weixin.qq.com/s/cIp_zu8lJRQgxku3VWdM3Q

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。