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腾讯登录《药精准》第十期直播圆满结束，业界大咖共话肿瘤融合基因靶向药物与检测技术新进展！
| 导读 | 《药精准》系列第十期直播圆满结束，欢迎观看回放！ |
12月28日，由泛生子和转化医学网共同策划的“聚焦药靶 精准伴随”系列直播栏目《药精准》第十期直播圆满结束，本次直播围绕“肿瘤融合基因靶向药物与检测技术新进展”相关热点内容展开。
报告环节，首先是来自基石药业临床科学总监姚晟博士，作了题为“RET融合及选择性抑制剂研发进展”的主题分享。
首先，姚博士介绍了RET基因变异与相关背景，RET基因变异包括点突变和融合。RET融合是多种实体瘤中明确的驱动因素，在NSCLC中发现为1-2%；甲状腺髓样癌中异常激活机制为RET突变[1]。随后，姚博士介绍了RET融合的多种检测方法，检测已知融合mRNA的RT- PCR和基于DNA的二代测序两种检测方法相对比较推荐，从RET癌基因靶点的发现及药物研发历程中发现，通过多激酶抑制剂与选择性RET抑制剂对比，多靶点激酶抑制剂（MKI）治疗RET融合NSCLC的临床获益并不理想。
随后 ，姚博士介绍了基石药业首款获批产品，也是国内第一款获批的选择性RET抑制剂普拉替尼，不管是否既往接受过治疗，普拉替尼显示了明确的抗肿瘤疗效，普拉替尼在经治NSCLC患者显示了快速且持久的抗肿瘤疗效,在RET突变的中国MTC患者中，普拉替尼显示了明确的抗肿瘤疗效[2]。ARROW研究中普拉替尼用于治疗RET融合的其他实体瘤患者,ORR达到了 57%，普拉替尼在RET融合的其他实体瘤中均显示了快速且持久的抗肿瘤疗效[3]。
基石药业 姚晟博士
接着，中国科学院大学附属肿瘤医院宋正波博士分享了“NGS用于肺癌融合基因的临床探索”的主题报告。宋博士的报告从“融合基因检测”、“基于检测技术的临床疗效判断”以及“基于影像组学的异质性判断”三个方面展开。
宋博士首先介绍了基因融合检测的难点，由于融合伙伴位于全基因组范围，融合断点也分布广泛。通过DNA+RNA技术联检进一步验证，检测技术越完善，检测结果越准确，就能更好地延长患者的生存周期。不同融合基因DNA检测存在漏检率的差异，ROS1融合常见断点位置的内含子区较大(31-35内含子区)，需要更多探针覆盖;GC含量低导致探针捕获效率低，测序深度偏低，高度的AT重复区域等影响后续的数据比对分析的准确性。因此对于DNA/NGS检测阴性的NSCLC样本，必要时应考虑使用其它平台进一步验证融合基因尤其是ROS1融合的准确性。
随后，宋博士分析了三代ALK靶向药物的疗效，克唑替尼作为一线治疗药物，V2变体患者的PFS显著优于其它患者，ALK TKIs作为二线治疗药物，V1和V3有数值上的差异，Lorlatinib作为三线治疗药物，V3变体患者的PFS显著优于V1患者。J-ALEX研究OS最终分析：阿来替尼vs克唑替尼OS无差异[4]。CRZ组患者比ALC组患者更倾向于提前进行治疗转换，而ALC组只有10.7%患者接受后续CRZ治疗[7]。影像组学或许可以解决部分基因异质性并辅助判断疗效。
中国科学院大学附属肿瘤医院 宋正波博士
最后，泛生子转化医学部总监马同辉博士带来了“融合检测技术与在肿瘤上的临床应用”的主题分享。
马博士首先表示NGS检测技术由于其高通量广泛性、高灵敏度异质性，已经成为融合基因检测的优选方案。甲状腺癌中RET融合比例最高，肝癌和胃癌也有但相对较低，RET 融合主要发生在intron11，但intron7-intron10 都存在，漏掉这些Intron会稍微影响检测RET融合检测能力[5]。RET 融合有可能介导EGFR-TKI的耐药，且与肺癌中常见的KIF5B Partner不同，耐药后产生的RET融合的Partner多为非KIF5B。
随后，马博士对比了DNA检测和RNA检测的优缺点，表示RNA测序的探针只需要覆盖外显子，相比于DNA检测，RNA检测的融合检出率更高、临床指导意义更为明确。基于此，泛生子开发了RNA融合检测技术，经FISH或者IHC验证，针对常见的MET 融合，DNA和RNA层面检测基本一致。但对于相对Rare的Partner，需要DNA联合RNA检测。
泛生子 马同辉博士
讨论环节由宋正波博士主持，姚晟博士和马同辉博士参与，三位专家围绕“基因融合检测实践之路”展开讨论。
针对普拉替尼的上市为我国实体瘤带来了那些获益，姚博士表示药物研发与基因检测都是为了服务患者，RET抑制剂的获批，随后可能会有RET耐药患者的出现，后续的二代药物研发也都在开发中。临床试验结果证明，普拉替尼对RET融合阳性晚期肺癌患者具有显著的疗效[6]，并且普拉替尼的副作用和不良反应也在可耐受的范围，普拉替尼将有望改变国内RET融合阳性非小细胞肺癌患者的治疗标准。
针对临床RET融合检测在不同癌种中的差异，马博士表示不同的癌种，伴侣基因会有差异，FISH和NGS检测的偏好性较小。由于基因融合断裂位点多在内含子，且断裂位置不确定，因此DNA-based NGS检测基因融合理论上需要全面覆盖基因的内含子和外显子区域，如果未能完全覆盖则可能会造成假阴性结果。RNA-based NGS则有望弥补这一不足，RNA-based NGS检测基因融合的探针只需要覆盖外显子，探针设计难度较DNA更低，还可以检出转录水平剪切形成的融合基因，但受到RNA质量的影响，不能同时对基因突变进行检测。
针对近年来靶向药物研发的突破，宋博士首先介绍了泛瘤肿NTRK靶向药物的获批改变了分子层面的肿瘤认知。靶向KRAS的药物研发非常困难，既往研究的药物疗效并不理想，甚至于KRAS一度被视为“不可成药”的靶点；从患者的角度来说，发生了这类突变的患者治疗非常困难，对于许多常用治疗方案不敏感，患者生存期难以保障。但随着靶向治疗研究的发展，这一难题逐渐被攻克，至今已经有多款KRAS抑制剂获批上市。
直播在三位专家的热烈讨论中落下帷幕，期待与大家再会！
讨论
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本次直播在各位嘉宾以及观众的意犹未尽中圆满结束！精准医疗，诊断先行，本系列直播旨在促进创新药研发学术交流，助力创新药高质量研发，共同推动中国医药创新企业的研发探索和行业思考。《药精准》栏目采用线上直播和线下会议相结合的方式，每月一期，欢迎大家参与讨论！
往期回顾
《药精准》第一期精彩回顾：MRD的监管、价值及临床应用
《药精准》第二期精彩回顾：MRD检测精准助力CAR-T细胞疗法开发
《药精准》第三期精彩回顾：多发性骨髓瘤研究进展及MRD的应用
《药精准》第四期精彩回顾：创新药物研发及发展
《药精准》第五期精彩回顾：MET靶向药物研发及进展
《药精准》第六期精彩回顾：NTRK靶向药物研发及进展
《药精准》第七期精彩回顾：RET靶向药物研发及进展
《药精准》第八期精彩回顾：生物标志物与药物开发
《药精准》第九期精彩回顾：DLBCL靶向药物研究和临床治疗进展
参考文献：
[1]Gautschi. JCO. 2017;13:1403. Lipson D, et al. Nat Med. 2012;18:382-384. Ferrara. J Thorac Oncol. 2018;13:27. Kato. Clin Cancer Res. 2017;23:1988. Wang . JCO. 2012;30:4352.
[2]Data cut-off: April 12, 2021 Zhou et al. 2021 WCLC.
[3]Subbiah V et al. Nat Med 2022 Aug 12 Epub ahead of print
[4]Hiroehige Yoshicks, et 3. 2021 ASCO. Abs 9022
[5]CancerSCI.2022Jar113(1308-318.det:10.1111/ess.15181）
[6]Griesinger F, Curigliano G, Thomas M, et al. Safety and efficacy of pralsetinib in RET fusion-positive non-small cell lung cancer including as first-line therapy: update from the ARROW trial [published online ahead of print, 2022 Aug 13]. Ann Oncol. 2022;S0923-7534(22)03866-2. doi:10.1016/j.annonc.2022.08.002
[7]Hiroehige Yochiak, et al. 2021 ASCO. Abs 9022
END
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