【Cell Research】施一公团队最新研究揭示阿尔茨海默病最强风险因子致病原因

2023年1月2日，西湖大学施一公团队在《Cell Research》（IF=46）在线发表了研究论文，该研究表明LilrB3是APOE4的假定细胞表面受体。该研究证明APOE4，而非APOE2，特异性地与白细胞免疫球蛋白样受体B3 (LilrB3)相互作用。LilrB3胞外结构域(ECD)的两个离散免疫球蛋白样结构域识别APOE4的N端结构域(NTD)上带正电荷的表面斑块。

https://www.nature.com/articles/s41422-022-00759-y

研究背景

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载脂蛋白E是主要的脂质载体之一，负责将脂质运送到细胞和组织中，以调节血脂水平。而这种APOE亚型依赖的潜在机制仍然是谜。

APOE的免疫调节作用最初是作为血浆脂蛋白对T细胞增殖抑制作用的一部分被发现的。APOE蛋白抑制T细胞增殖和中性粒细胞激活，调节巨噬细胞功能，促进脂质抗原呈递，调节炎症和氧化。例如，多发性硬化症（MS）患者的APOE4会加速脑组织功能丧失，导致早期认知障碍。

研究过程

 02

APOE亚型在神经学和神经退行性疾病如阿尔茨海默病(AD)中也有明显的作用。与最常见的APOE3亚型相比，APOE4亚型发病年龄相对较早，显著增加AD风险。相比之下，APOE2具有保护作用，因为与APOE3相比，它具有显著较低的AD风险。早期研究表明，APOE在β-淀粉样蛋白沉积中起作用。除了APOE亚型依赖的淀粉样蛋白β清除的广泛研究外，越来越多的证据表明，免疫系统功能障碍在AD病理中起着关键作用。特别是小胶质细胞的异常激活，导致神经毒性细胞因子的释放和突触修剪，与记忆丧失和AD的发展有关。在Tau病小鼠模型中，APOE4的敲入导致小胶质细胞明显比APOE2更强的激活。

施一公研究团队确定LilrB3（白细胞免疫球蛋白样受体B3）是APOE4的候选免疫细胞表面受体，而不是APOE2。该研究解析了LilrB3-APOE4二元复合物的平均分辨率为3.0Å的冷冻电镜结构，为LilrB3特异性识别APOE4提供了结构基础。

研究结果

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研究结果证明，APOE4特异性地与LilrB3（白细胞免疫球蛋白样受体B3）相互作用。LilrB3胞外结构域（ECD）的两个不连续免疫球蛋白样结构域识别APOE4的N端结构域（NTD）上带正电荷的表面模块。进一步的原子结构解析揭示了两个APOE4分子如何特异性地与两个LilrB3分子结合，通过形成异质四聚体复合物将它们的细胞内信号基序接近。

与进一步的生化和结构分析一致，APOE4，而不是APOE2，以Lilrb3依赖的方式激活人类小胶质细胞进入促炎状态。这项研究确定了LilrB3可能是APOE4的免疫细胞表面受体，这有助于理解载脂蛋白E各亚型的生物学功能和疾病相关意义。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41422-022-00759-y

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。