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腾讯登录【ADV SCI】中山大学团队发现一种新的lncRNA 促进脂肪酸生物合成并加剧肝癌进展！
| 导读 | 2022年10月28日，中山大学彭丽团队在Advanced Science上发表了题为“Upregulation of Superenhancer-Driven LncRNA FASRL by USF1 Promotes De Novo Fatty Acid Biosynthesis to Exacerbate Hepatocellular Carcinoma”的研究论文。研究发现了一种新的促癌l... |
2022年10月28日，中山大学彭丽团队在Advanced Science上发表了题为“Upregulation of Superenhancer-Driven LncRNA FASRL by USF1 Promotes De Novo Fatty Acid Biosynthesis to Exacerbate Hepatocellular Carcinoma”的研究论文。研究发现了一种新的促癌lncRNA, FASRL，它的表达受一种失调的超增强子调控，可以促进脂肪酸的从头合成，从而促进肝细胞癌的发生。
研究背景
01
肝细胞癌(HCC)是最常见的肝癌类型，约占所有肝癌病例的90%。引起肝癌的因素很多，主要包括乙肝病毒或丙型肝炎病毒感染、非酒精性脂肪性肝炎、过度饮酒、2型糖尿病和吸烟。HCC的病理发展是一个复杂的、多步骤的过程。研究团队前期研究证实了长链非编码RNA (lncRNA) HCCL5通过上皮-间质转化(EMT)促进HCC的进展，但肝癌的发病机制和治疗靶点有待进一步研究。
调控肿瘤进展有多种途径，其中代谢变化是重要的调控因素。脂质代谢失调是癌症中最显著的代谢表型之一。脂质合成或摄取的增加促进癌细胞快速生长，诱导肿瘤形成。在结直肠腺癌、乳腺癌和食道腺癌中，肿瘤细胞中脂肪酸(FAs)或脂类含量的增加会加剧肿瘤的进展。通过限制脂肪酸(FAs)在肿瘤中的作用，可以控制肿瘤细胞的生长，抑制肿瘤的进展。然而，目前科学家们对肝癌中与FA代谢调节相关的表观基因组调控网络的认识有限，需要进一步的研究来阐明。
此外，lncRNA在肿瘤中的表达调控是微妙而复杂的，lncRNA通过与DNAs、mRNAs、蛋白质等生物大分子相互作用，参与许多关键的癌症表型，在肿瘤的发生发展中发挥调节作用。然而，与mRNAs相比，lncRNAs 的表达量相对较低，生物发生形式多样，结构特征复杂，具有非编码特征，且普遍缺乏保守性，因此大多数lncRNA功能以及包括超增强子在内的lncrna的具体表观基因组调控网络尚未得到研究。
研究概述
02
研究团队在HCC中发现了一种新的超增强子相关的lncRNA，将之命名为FASRL。综合基因组学观察器(IGV)可视化ChIP-seq数据显示，在四种HCC细胞系中，FASRL基因上游存在一个超增强子峰，但在正常肝组织中没有。进一步研究发现，其表达由上游TF USF1通过超级增强子驱动。
FASRL在HCC组织中表达上调，其高表达与较差的总生存期相关。在体外，研究人员发现敲低FASRL表达显着抑制了HCC细胞的增殖和迁移，并促进了细胞的凋亡；而FASRL过表达促进了HCC细胞中的增殖和迁移。在体内，敲低FASRL表达显著降低了裸鼠HCC的生长。
机制上，团队进一步发现FASRL与FA合成速率限制酶ACACA相互作用，从而增加FA合成并导致脂质积累。
研究总结
03
ACACA是脂质代谢中的重要酶，是控制FA从头生物合成的中心酶。2020年发表的一篇综述提到，脂质代谢对肿瘤的发生和发展至关重要，靶向脂质代谢可能是一种潜在的肿瘤治疗策略。肿瘤细胞自然消耗大量能量以快速增殖，但这种能量不足以从细胞外获得足够的脂质，导致新生脂肪生成的再激活。
这项研究证明了，FASRL增加了HCC细胞中FA的从头合成，加速了脂质积累，有助于为HCC的发展提供足够的营养水平。研究人员表示，直接操纵肿瘤细胞中的脂质是很困难的，相反，通过靶向上游因子，如FASRL，更容易调控脂质代谢。此外，这一发现可能是一种新的、易于控制的促进ACACA磷酸化的方法。因此，下调FASRL或其上游TF的表达可能会减少FASRL与ACACA的结合，从而减缓HCC的进展。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://doi.org/10.1002/advs.202204711
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
研究背景
01
肝细胞癌(HCC)是最常见的肝癌类型，约占所有肝癌病例的90%。引起肝癌的因素很多，主要包括乙肝病毒或丙型肝炎病毒感染、非酒精性脂肪性肝炎、过度饮酒、2型糖尿病和吸烟。HCC的病理发展是一个复杂的、多步骤的过程。研究团队前期研究证实了长链非编码RNA (lncRNA) HCCL5通过上皮-间质转化(EMT)促进HCC的进展，但肝癌的发病机制和治疗靶点有待进一步研究。
调控肿瘤进展有多种途径，其中代谢变化是重要的调控因素。脂质代谢失调是癌症中最显著的代谢表型之一。脂质合成或摄取的增加促进癌细胞快速生长，诱导肿瘤形成。在结直肠腺癌、乳腺癌和食道腺癌中，肿瘤细胞中脂肪酸(FAs)或脂类含量的增加会加剧肿瘤的进展。通过限制脂肪酸(FAs)在肿瘤中的作用，可以控制肿瘤细胞的生长，抑制肿瘤的进展。然而，目前科学家们对肝癌中与FA代谢调节相关的表观基因组调控网络的认识有限，需要进一步的研究来阐明。
此外，lncRNA在肿瘤中的表达调控是微妙而复杂的，lncRNA通过与DNAs、mRNAs、蛋白质等生物大分子相互作用，参与许多关键的癌症表型，在肿瘤的发生发展中发挥调节作用。然而，与mRNAs相比，lncRNAs 的表达量相对较低，生物发生形式多样，结构特征复杂，具有非编码特征，且普遍缺乏保守性，因此大多数lncRNA功能以及包括超增强子在内的lncrna的具体表观基因组调控网络尚未得到研究。
研究概述
02
研究团队在HCC中发现了一种新的超增强子相关的lncRNA，将之命名为FASRL。综合基因组学观察器(IGV)可视化ChIP-seq数据显示，在四种HCC细胞系中，FASRL基因上游存在一个超增强子峰，但在正常肝组织中没有。进一步研究发现，其表达由上游TF USF1通过超级增强子驱动。
FASRL在HCC组织中表达上调，其高表达与较差的总生存期相关。在体外，研究人员发现敲低FASRL表达显着抑制了HCC细胞的增殖和迁移，并促进了细胞的凋亡；而FASRL过表达促进了HCC细胞中的增殖和迁移。在体内，敲低FASRL表达显著降低了裸鼠HCC的生长。
机制上，团队进一步发现FASRL与FA合成速率限制酶ACACA相互作用，从而增加FA合成并导致脂质积累。
研究总结
03
ACACA是脂质代谢中的重要酶，是控制FA从头生物合成的中心酶。2020年发表的一篇综述提到，脂质代谢对肿瘤的发生和发展至关重要，靶向脂质代谢可能是一种潜在的肿瘤治疗策略。肿瘤细胞自然消耗大量能量以快速增殖，但这种能量不足以从细胞外获得足够的脂质，导致新生脂肪生成的再激活。
这项研究证明了，FASRL增加了HCC细胞中FA的从头合成，加速了脂质积累，有助于为HCC的发展提供足够的营养水平。研究人员表示，直接操纵肿瘤细胞中的脂质是很困难的，相反，通过靶向上游因子，如FASRL，更容易调控脂质代谢。此外，这一发现可能是一种新的、易于控制的促进ACACA磷酸化的方法。因此，下调FASRL或其上游TF的表达可能会减少FASRL与ACACA的结合，从而减缓HCC的进展。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://doi.org/10.1002/advs.202204711
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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