【Adv. Sci】山东大学初波等团队合作发现促进肿瘤细胞生长的新型抗铁死亡途径

近日，山东大学初波、东南大学/南通大学/电子科技大学柴人杰及深圳湾实验室尹成骞在《Advanced Science》发表题为“Tryptophan Metabolism Acts as a New Anti-Ferroptotic Pathway to Mediate Tumor Growth”的研究论文，该研究表明色氨酸代谢物血清素（5-HT）和3-羟基邻氨基苯甲酸（3-HA）明显帮助肿瘤细胞逃避铁死亡，与半胱氨酸介导的铁死亡抑制不同。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202204006

研究背景

铁死亡是一种新发现的程序性细胞死亡，不同于细胞凋亡和n3-羟基邻氨基苯甲酸酯3，4-双加氧酶（HAAO）坏死。铁死细胞死亡的启动是由铁依赖性方式积累的过氧化磷脂诱导的。脂质氢过氧化物（PUFA-OOH）通过谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）、铁死亡抑制蛋白1（FSP1）、四氢生物蝶呤（BH4）系统或新鉴定的二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）转化为无毒脂质醇（PUFA-OH）。新出现的证据表明，铁死亡与癌症免疫治疗和肿瘤抑制有关。在这四种已确定的抗铁死亡途径中，GPX4-GSH途径在捍卫癌细胞铁死亡方面占据主导地位。

半胱氨酸已被证明可以通过谷胱甘肽的生物合成来抑制铁死亡 （GSH）， 谷胱甘肽是 GPX4 减少氧化脂质的底物，半胱氨酸的来源主要取决于细胞外摄取和从头生物合成。溶质载体家族 7 成员 11 （SLC7A11） 是胱氨酸/谷氨酸抗转运系统 xc−（SLC7A11/SLC3A2）的催化亚基，是细胞外胱氨酸的主要质膜转运蛋白。细胞内胱氨酸迅速还原为半胱氨酸， 随后用于谷胱甘肽合成。GPX4通过利用GSH保护细胞免受膜脂质过氧化来消除脂质氢过氧化物。因此，通过胱氨酸饥饿或厄拉斯汀治疗阻断SLC7A11介导的胱氨酸摄取会使细胞对铁死亡敏感。在胱氨酸饥饿或胱氨酸缺乏的情况下，一些肿瘤细胞可以通过转氨途径将蛋氨酸转化为半胱氨酸来防御铁死亡。 越来越多的研究表明，一些其他氨基酸， 如谷氨酸和谷氨酰胺通过半胱氨酸相关途径参与铁死亡。然而，鲜为人知的是，来源于氨基酸的代谢物是否会影响肿瘤细胞的铁死亡敏感性，而与半胱氨酸介导的铁死亡无关。

研究结果

研究表明，色氨酸代谢物血清素（5-HT）和3-羟基邻氨基苯甲酸（3-HA）显著促进肿瘤细胞从铁死亡中逃脱，这与半胱氨酸介导的铁死亡抑制不同。从机制上讲，5-HT和3-HA都充当有效的自由基捕获抗氧化剂（RTA）以消除脂质过氧化，从而抑制铁凄下垂细胞死亡。单胺氧化酶A（MAOA）通过降解5-HT显着消除5-HT的保护作用。 MAOA的缺乏使癌细胞在5-HT治疗后对铁死亡产生抗性。犬尿素酶（KYNU）对3-HA的产生至关重要，赋予细胞对铁凋亡细胞死亡的抵抗力，而3-羟基邻氨基苯甲酸酯3，4-双加氧酶（HAAO）通过消耗3-HA显着阻断3-HA介导的铁死亡抑制。此外，HAAO的表达水平与脂质过氧化和临床结局呈正相关。

5-HT介导的铁死亡抵抗与典型的抗铁死亡途径无关

总之，这些发现表明色氨酸代谢作为一种新的抗铁死亡途径来促进肿瘤生长，并且靶向该途径将是癌症治疗的一种有前途的治疗方法。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202204006

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。