【Cell子刊】浙江大学蔡志坚、王建莉揭示干扰素信号反馈调节抗病毒免疫应答新机制

近日，浙江大学基础医学院免疫学研究所蔡志坚/王建莉课题组在《Cell Reports 》发表题为“Type I interferon/STAT1 signaling regulates UBE2M-mediated antiviral innate immunity in a negative feedback manner”的研究论文，揭示了IFN-I信号传导的负反馈回路，并开发了一种试剂来提高对RNA病毒的先天免疫力。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221112472300013X

研究背景

病毒感染是一个全球性问题，严重威胁着人类的健康和生命。目前，严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）正在全球肆虐，并夺走了数千人的生命。先天免疫系统是保护宿主免受病原体感染的第一道防线。病毒感染后，模式识别受体 （PRR） 调查细胞内和细胞外空间的病原体相关分子模式 （PAMP），这些模式在感染期间来自病毒产物，并触发 1 型干扰素信号传导的激活，这是抗病毒先天免疫反应的核心。

Neddylization是一种泛素样修饰，其中泛素样分子（神经前体细胞表达，发育下调基因8）NEDD8被转移到靶底物以调节修饰蛋白的活性和功能。泛素偶联酶E2M（UBE2M），也称为UBC12，UBE2M可以促进癌细胞的生长和存活。然而，UBE2M在RNA病毒感染的先天免疫应答中的作用仍然未知。

研究进展

RIG-I作为胞浆中最重要的RNA病毒感受器，在抗RNA病毒天然免疫应答过程中发挥着至关重要的作用。因此，阐明细胞内RIG-I信号通路的调控机制具有重要意义。

在这项研究中，研究人员进行了质谱（MS）分析，发现UBE2M是RIG-I的候选调节剂。在巨噬细胞中消耗UBE2M会削弱RIG-I信号传导和对RNA病毒的抗病毒先天免疫反应。

在机制上，UBE2M 通过阻止 RIG-I 和 E3 连接酶 STUB1 的相互作用来抑制 RIG-I 降解，从而产生抗病毒 IFN-I 信号激活。同时，IFN-I信号激活的STAT1促进Trim21的转录，导致UBE2M降解增加和抗病毒免疫减弱。

在翻译机制上，口服含有缺乏E21连接酶活性的RING结构域截短TRIM21（TRIM3-ΔRING）的乳源性细胞外囊泡，有效地将TRIM21-ΔRING转移到巨噬细胞中。TRIM21-ΔRING 通过与 TRIM2 竞争性地结合 UBE2M 来抑制 UBE21M 降解，从而增强抗病毒免疫力。

研究意义

总而言之，本研究报道了具有UBE2M缺乏症的RNA病毒感染的巨噬细胞以RIG-I依赖性方式产生IFN-I表达降低，导致加重的病毒感染。同时，也阐明了巨噬细胞的UBE2M在激活机体抗病毒感染过程中的重要作用，揭示了一条IFN信号通过抑制UBE2M水平，负反馈调节抗病毒免疫应答的新机制，并开发了一款以牛奶来源的胞外囊泡为递送载体，通过口服便可提高机体抗病毒免疫的新制剂。

参考资料：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221112472300013X

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。