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【关注】《柳叶刀》肺癌筛查重磅综述，个性化筛查时间间隔将是未来方向之一

首页 » 产业 » 快讯 2023-01-31 谱天生物赞(14)

导读	近日，《柳叶刀》（THE LANCET）发表年度重磅肺癌筛查综述，汇集了当前全球最新医学证据，针对全球当前肺癌筛查现状与未来方向，展开详细分析。

编者按

近日，《柳叶刀》（THE LANCET）发表年度重磅肺癌筛查综述，汇集了当前全球最新医学证据，针对全球当前肺癌筛查现状与未来方向，展开详细分析。文中对肺癌高危人群、肺结节与肺癌、戒烟干预、成本效益以及肺癌筛查未来方向等方面进行了论述。从个性化筛查时间间隔、人工智能、生物标志物三个角度对未来的肺癌筛查方向进行了详细分析。其中在个性化筛查时间间隔中指出，对通过开发肺癌风险分层模型，指导个性化筛查时间间隔，大大提高肺癌筛查效率，是未来重要的肺癌筛查研究领域之一。而谱天生物开发的PT-L1™ I 期肺癌术后复发风险分层预测产品与这一方向不谋而合，通过 I 期肺癌术后组织进行复发风险分层预测，对低风险者延长随访时间，对高风险者加强干预，缩短筛查时间间隔可以有效监测复发风险，提高患者生存率。

原文摘要：

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。筛查与早诊早治是降低所有人群肺癌死亡率的有效措施。美国国立肺癌筛查试验（NLST）与荷兰比利时NELSON肺癌筛查试验研究显示，与胸片或无筛查相比，低剂量CT筛查可降低肺癌死亡率。以上研究已经明确了肺癌筛查的关键问题，但对于优化临床效果和成本效益的关键方面仍存在不确定性。近日，《柳叶刀》（THE LANCET）发表年度重磅肺癌筛查综述，汇集了当前全球最新医学证据，针对全球当前肺癌筛查现状与未来方向，展开整合分析。

肺癌筛查里程碑

20世纪70年代的早期临床试验研究了胸片和痰液分析用于肺癌筛查的潜力。发现这些试验结果并未降低肺癌死亡率，导致20世纪80年代的相关肺癌筛查研究放缓。第一个使用低剂量CT的肺癌筛查试验在日本进行，随后20世纪90年代在北美进行了早期肺癌行动计划（ELCAP）。之后，全球开展美国国立肺癌筛查试验（NLST）和荷兰比利时肺癌筛查（NELSON）试验两项大型随机对照试验，以确定使用低剂量CT进行肺癌筛查对死亡率的影响。

NLST试验将美国33个中心的53454名肺癌高危人群随机分配，在2002年至2004年间每年进行三次低剂量CT或胸片筛查。在低剂量CT组中，与X线组比较，肺癌死亡率相对降低了20.0%（95%CI 6.8–26.7；P=0.004），全因死亡率降低6.7%（95%CI 1.2–13.6；P=0.02）。为预防一例肺癌相关死亡而需要筛查的人数为320人。

NELSON试验将2003年至2006年间的13195名男性（主要分析）和2594名女性（亚组分析）随机分为两组，分别在基线、1年、3年和5.5年时接受低剂量CT检查，或不进行筛查。与NLST中定义阳性和阴性扫描的基于二维（2D）直径的肺结节评估不同，NELSON试验依赖于半自动体积结节测量来指导治疗。研究表明，10年后肺癌累积死亡率下降24%。然而，与NLST不同，NELSON试验中筛查组和无筛查组10年全因死亡率的差异无统计学意义。

一项来自中国的2021年基于人群的前瞻性队列研究（1016740名参与者）发现，一次性低剂量CT筛查与肺癌死亡率下降31%及全因死亡率下降32%相关。

确定肺癌筛查的人群

肺癌高危人群

肺癌筛查被认为对肺癌高危人群最有效。NLST和NELSON研究中定义肺癌高风险的标准相对简单。在NLST试验中上述人群是指年龄在55-74岁，吸烟史≥30包/年且如果戒烟，年限≤15年。而NELSON试验中肺癌高风险人群是指年龄在50-74岁，吸烟史＞25年，每天＞15支或每天＞10支香烟超过30年，如果戒烟，年限≤10年。另一种定义方法是开发多变量数学模型，在特定时期内估计肺癌风险，并选择一个风险阈值来确定是否合格。目前前列腺、肺、结肠直肠和卵巢(PLCO)模型和利物浦肺计划(LLP)模型已经得到了很好的评估，并用于筛查试验。

从不吸烟人群筛查

尽管NLST和NELSON肺癌筛查风险评估侧重于烟草暴露，但全世界至少有四分之一的肺癌患者从不吸烟。南亚从不吸烟的女性肺癌患病率最高（83%的肺癌女性从不吸烟），其次是东亚（61%）。肺癌高危人群还需要考虑职业和环境风险因素，包括接触氡（存在于土壤中，可能集中在矿井和家庭中）、石棉、铬、砷和空气污染。

癌症幸存者的筛查

与普通人群相比，先前患有肺癌和其他癌症的幸存者患原发性肺癌的风险更高。根据美国监测、流行病学和最终结果计划数据的分析，在被诊断为十种最常见原发性恶性肿瘤之一的成年患者中，8.1%的患者发展为第二原发性肿瘤，其中最常见的是肺癌。

筛查结果的管理

任何筛查计划都需要利大于弊。在低剂量CT肺癌症筛查中，潜在的生理和心理伤害主要与非特异性肺结节的检测和检查以及偶然发现有关。肺癌筛查也为评估COPD和心血管疾病提供了机会。已经引入各种准则，以标准化筛查发现的报告和管理，这些准则可能会减少危害和成本。

肺结节与肺癌

在过去的四十年里，以结节的大小、形态、位置和随时间的变化为基础，肺结节的治疗方法不断发展。肺结节管理的主要目的是尽快区分临床相关肺癌结节与良性或惰性肺癌结节。结节大小和生长速度是恶性肿瘤最重要的预测指标。

疑似癌症转诊后检查的总目标是快速、安全确诊，完成肿瘤分期，并评估患者是否适合治疗。可能降低预期寿命的癌症应得到治疗，而患有良性或惰性疾病的患者应该放心，并继续筛查。

偶然发现

除肺结节外的影像学发现——通常在肺癌症筛查低剂量CT扫描中发现。

偶然发现可能会导致患者焦虑加剧、后续成像的辐射暴露、检查或治疗的并发症以及医疗系统成本。偶然发现的检查相关的潜在风险应与潜在受益相平衡，针对偶然发现的适当管理方案至关重要。

COPD评估

肺癌筛查是诊断COPD的一个机会。

心血管风险评估

NLST和NELSON试验表明，死于心血管疾病的风险等于或高于死于癌症的风险。

戒烟干预

戒烟是降低肺癌相关死亡率最有效的干预措施，而肺癌筛查为支持个人戒烟提供了许多机会。将低剂量CT与有效的戒烟计划相结合，通过降低肺癌和其他烟草相关疾病（包括慢性阻塞性肺病、心血管疾病和其他癌症）的风险，优化肺癌筛查计划的发病率和死亡率效益，并已被证明可提高筛查的成本效益。

成本效益

据报道，肺癌筛查的成本效益阻碍了其在许多国家的实施。文献中的成本估计范围很广，从质量调整寿命年（QALY）1464美元到200万美元不等。癌症筛查的成本效益也因人群而不同。

成本分析中需要考虑的一个关键方面是过度诊断，因为非进展性或成长缓慢的癌症的治疗是成本增加的重要因素，通常不会给患者带来益处，且有潜在危害。未来，个性化的筛查间隔和当前不确定肺结节的精细风险分层可以提高癌症筛查的成本效益。

肺癌筛查的未来方向

个性化筛查时间间隔

对于肺癌风险较低的肺癌筛查参与者，延长低剂量CT扫描的间隔时间可以大大减少每年进行的扫描次数，降低筛查计划的成本，并减少个人的辐射剂量。相反，缩短高风险患者的CT扫描间隔时间可以降低肺癌延误诊断的数量，而延误诊断将大大缩短患者的生存时间。开发肺癌风险分层模型，指导个性化筛查时间间隔，可以大大提高肺癌筛查效率，这是未来重要的肺癌筛查研究领域之一。最佳的筛查间隔可以通过患者的流行病学信息、以前胸部CT扫描的信息和生物标记物来综合确定。

人工智能

包括机器学习、深度学习在内的人工智能有望改变肺癌筛查。人工智能可以在整个肺癌筛查工作流程中发挥作用，包括减少辐射剂量、肺结节检测、肺结节定性和个性化筛查时间间隔。它还有助于在没有合格放射科医师的地区进行低剂量CT扫描判读。

到目前为止，最受关注的是使用人工智能作为第一或第二阅读器来提高肺结节检测的灵敏度。许多已公布的人工智能算法的缺点是它们尚未得到外部验证，并且许多算法尚未作为商业产品用于临床。CE认证和美国食品和药物管理局批准的用于肺结节检测和测量的人工智能软件产品的最新概述现已发布。

生物标志物

血液生物标志物检测可能在完善肺癌筛查的选择标准、帮助管理不确定的肺结节、支持个体化筛查时间间隔以及帮助预测对辅助治疗的反应方面发挥作用。在亚洲人群中，纳入生物标志物进行肺癌筛查可能尤为重要，因为从不吸烟的人群肺癌发病率很高。

^.血浆微小RNA信号

一项在意大利进行的多中心肺检测（MILD）试验子集样本的回顾性分析中，血浆微小RNA信号将直径大于5mm的非钙化结节的假阳性率从19.4%降至3.7%。

对13种微小RNA的miRNA进行标记，在吸烟受试者连续观察（COSMOS）研究中应用于1000多名高风险参与者，并显示肺癌诊断的总体准确性为75%（95%CI 72-78）。在BIOMILD试验中评估了微小RNA信号在基线低剂量CT扫描后安全评估筛查时间间隔的潜力。尽管低剂量CT的高阴性预测值限制了血液miRNA结果在扫描阴性人群中应用，但临床研究结果表明在扫描阳性参与者中，生物标志物可以有效帮助医生进行活检或随访频率的临床决策。

^.肺癌自身抗体

从血液里检测肺癌自身抗体，是目前唯一被前瞻性肺癌筛查评估的生物标志物指标。将肺癌自身抗体应用于1613名被认为具有肺癌高风险的人群时，血液检查结果显示在6个月内诊断为肺癌的阳性预测值为9-16%，这取决于使用的是六项肺癌自身抗体测试还是七项肺癌自身抗体测试。在随后的肺癌筛查项目中，苏格兰肺癌早期诊断（ECLS）试验将12000多名高危参与者随机分配到七项肺癌自身抗体血液检查和低剂量CT（如果肺癌自身抗体检查为阳性）或标准临床护理，2年后显示，干预组的Ⅲ期或Ⅳ期肺癌发病率低于标准临床护理组。

在德国肺癌筛查干预试验的一组参与者中进行评估时，该测试的敏感性仅为13%，特异性为89-91%，这表明在高危人群中不应取代低剂量CT。

^.循环蛋白生物标志物

来自肺癌病因学和风险综合分析（Integral）协会的一项原理验证研究显示，一组由四种循环蛋白生物标志物组成的panel可用于识别肺癌筛查的高危个体。结果显示，AUC为0.83，而基于单独吸烟的模型的AUC为0.73，该指标将来可能用于帮助确定肺癌筛查资格和区分低剂量CT显示的结节良恶性。

^.其他有潜力血液生物标志物

其他有潜力用于肺癌早期检测的生物标志物包括补体片段、循环肿瘤DNA、DNA甲基化、支气管内上皮细胞的蛋白质概况和遗传分析、单核苷酸多态性与ELISA检测。

^.呼出气体

呼出气体，包括呼出气体冷凝物，也已被研究用于肺癌检测。呼出气体冷凝物包括细胞和DNA片段，而呼出气体中的挥发性有机化合物可通过气相色谱或质谱、纳米传感器和比色传感器进行分析。

肺癌筛查实施注意事项

由于肺癌筛查计划的高资源要求和不断发展的筛查证据，实施国家有组织的肺癌筛查计划相对较少。拥有国家或国家资助的筛查计划的国家，或肺癌筛查是国家保险福利的国家，包括美国、波兰、克罗地亚和韩国。加拿大和许多欧洲国家已经启动了试点项目或较小规模的肺癌筛查计划。2022年，英国国家筛查委员会建议英联邦四个国家对55-74岁的肺癌高危人群实施有针对性的肺癌筛查，同时进行综合戒烟。同样在2022年，澳大利亚政府医疗服务咨询委员会建议，针对年龄在50-70岁之间、吸烟导致肺癌风险较高的人群，实施一项全国性的肺癌筛查计划。

即使在资源充足的环境中，肺癌筛查的实施也面临着许多挑战，需要一个庞大而专注的团队、多学科专业知识以及强大的临床和组织领导。应对筛查过程中的共同挑战，包括参与者选择、招募方法、采集和判读、结节管理和转诊，结果的交流。对于肺癌筛查项目来说，最大限度地提高效益和减少危害至关重要。但无论是在试点环境中还是在既定计划中，肺癌筛查的参与度仍然很低。

结论

随机对照试验表明，低剂量CT用于肺癌筛查有助于降低肺癌死亡率，并且在过去三十年中，广泛证据支持在许多具有不同特征的卫生系统中开展肺癌筛查。对个性化筛查时间间隔、COPD和心血管风险的综合评估、人工智能和新型生物标记物的进一步研究是提高肺癌筛查效率的关键机会。肺癌发病率的地理差异，如亚洲国家从不吸烟的人群中肺癌患者比例很大，将需要特别注意细化选择标准和风险模型，以有效地让高危人群参与进来，促进健康公平。持续的研究和循证策略的广泛采用可以使肺癌筛查覆盖更多的人群，并改善全球人口的健康状况。

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参考来源：

1.https://www.163.com/dy/article/HS5RBR040514C42P.html

2.Lung cancer screening - The Lancet DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)01694-4

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谱天生物，聚焦精准医学前沿多组学领域的国家高新技术企业。天津市临床多组学重点实验室牵头单位，开展基因+蛋白+代谢的多组学研究，及先进的自主知识产权的蛋白质谱液体活检技术。核心团队来自耶鲁大学、美国国立卫生研究院、国家蛋白质科学中心等国内外知名科研院所。公司研发管线涵盖肝癌、肺癌、胃癌、食道癌、结直肠癌、胰腺癌等常见癌种和泛癌种及心脑血管等疾病的早筛早诊、复发监测、伴随诊断服务等。具有核心知识产权的Umbrella™临床分子数据库，临床样本数据10W+,谱天致力于不断创新医学技术及其商业化与临床应用，推动医学发展，探寻人类健康的更多可能。