《自然医学》发布：2023年11项有望重塑医疗格局的临床研究

2022年对于生物制药而言，是如同坐过山车一般的一年——在2022年，生物医药行业发展整体放缓，许多后期临床试验失败；但也收获了一些突破性进展，一些药物已被监管部门批准。虽然新冠疫情将继续扰乱临床试验基础设施的所有方面——从患者招募到供应链，但崭新的2023年将有望呈现许多来自不同医学分支的新气象。

来自Nature Medicine ：2023年值得关注的11项重大临床试验

Roger Albin：利用糖尿病药物治疗帕金森病

 01 

Roger Albin是密歇根大学医学院神经病学系神经病学教授和运动障碍诊所的联合主任。

* 2023年，降糖药艾塞那肽在帕金森病治疗中的3期试验探索结果将非常值得关注。目前艾塞那肽在老年糖尿病患者中已经得到广泛应用，因此临床证据较为充足。若该药能在帕金森病治疗中再次得到应用，则既往在糖尿病治疗中较为充足的使用经验或将成为其巨大优势。

* 该药物在前期探索中具有合理的临床前数据和一些有希望信号的II期临床数据；而在帕金森氏症领域，尚未有一个动物模型能够提供真正的预测有效性，因此，艾塞那肽就极为可能是最好的选择。

Robert L. Coleman: 治疗卵巢癌的ADC类药物

 02 

Robert L. Coleman是美国肿瘤学研究（US Oncology Research）的首席科学官。

* 在卵巢癌治疗领域，2023年抗体药物偶联物（ADC）mirvetuximab soravtansine的临床研究结果值得关注。基于一项单臂试验的结果（共纳入106例铂耐药卵巢癌患者），该药于2022年11月14日获得美国FDA加速批准，用于治疗复发性、铂耐药卵巢癌患者。

 * 该药物药物已经被用于治疗几种实体瘤和血液肿瘤，但这是首次用于卵巢癌领域。它将与伴随诊断的测试保持相一致性，该伴随诊断测试反映了临床试验中规定的肿瘤相关表达水平。

 * 我们预计约三分之一的复发性铂耐药卵巢癌患者叶酸受体-α高表达。ADC领域正在快速扩张，2022年4月，trastuzumab emtansine（T-DM1）获批用于乳腺癌，但自从卵巢癌领域一种新的细胞毒性药物被批准以后，这已经过去了很长一段时间。在妇科肿瘤领域，这是 Tisotumab vedotin（2021年9月）用于治疗复发性宫颈癌患者之后，第二个获得批准的ADC药物。

 *其他几个ADC也正在开发中，如果成功获得批准，将在诸多疾病领域进行联合应用探索打下坚实基础。

Simone Spuler：利用CRISPR-Cas9治疗肌营养不良症（MD）

 03

Simone Spuler主导肌肉学临床试验和临床肌肉疾病的肌肉学研究小组，并在德国柏林Max Delbrück中心和Charité-Universitätsmedizin成立的联合机构的肌肉门诊进行。

* 肌肉干细胞是唯一能够再生肌肉的细胞。在患有遗传性肌营养不良症的患者中，这些肌肉干细胞携带基因突变，但这些突变现在可以通过CRISPR–Cas9和其他工具进行纠正。纠正肌肉干细胞意味着肌肉可以重建，这在以前的这些肌营养不良症患者中是不可能的。

* 肌营养不良症是一类包含大约50种不同类型的疾病，将导致年轻人和儿童丧失行走能力，或呼吸能力，让他们常年需要坐轮椅。

* 我们正在研究能够重建的矫正肌肉干细胞，并在名为bASKet的试验中对此进行研究测试。在bASKet试验中，有两个主要问题。第一个是关于安全性的。我们希望患者不会发生任何使病情恶化的事情，例如编码肿瘤抑制因子的基因的激活。我们进行了各种临床前安全性测试，以排除这种可能性。

* 我们将以自体方式将修复后的细胞注射到患者体内，几个月后再进行检查，看看是否有新的肌肉生成。正在探寻的第二个问题是临床改善效果——这是监管机构要求我们做的事情。我们希望在2023年6月和7月开始治疗患者后的几个月内获得第一批数据。

Karen Canfell : HPV疫苗接种人群的宫颈癌筛查

 04 

Karen Canfell为澳大利亚癌症委员会癌症筛查和免疫委员会主席。

* 15年前首次推出的针对人类乳头状瘤病毒（HPV）的预防性疫苗，可以保护女性免受宫颈癌的侵害，现在大多数经济发展水平较高国家的适龄女性都可以接种。而随着时间的推移，这些年幼时接种过宫颈癌疫苗的女性也将成为宫颈癌筛查的适应人群，针对这部分人群该如何选择有效的筛查策略也已经成为了临床关注的热点问题。

* 这项试验（COMPASS试验）很重要，因为它是国际上第一项在大量接种HPV疫苗的人群中进行初级HPV筛查的随机对照试验。COMPASS试验还评估了二代HPV检测平台和分诊检测技术，有望提高HPV检测的总体性能。

Jordi Salas Salvadó：地中海饮食减肥法

 05 

Jordi Salas Salvadó为西班牙罗维拉-威尔吉利大学杰出营养学教授。

* 截至目前尚未有研究证实，减重（基于低卡健康饮食或身体活动）能降低超重或肥胖症人群心血管疾病的发生风险。在美国糖尿病人群中开展的Look AHEAD试验因疗效数据未达预期已被终止；在该研究中，尽管长期采用地中海饮食能显著降低受试者体重，但近10年随访结果显示，该干预措施未能有效降低受试者心血管事件及死亡事件的发生风险。

* 我们假设，以减肥为目标并以传统地中海饮食为基础的强化生活方式干预计划是实现超重和肥胖患者减肥的可持续长期方法，并且所实现的生活方式改变将对心血管发病率和死亡率产生有益影响。

Olaf Valverde：昏睡病的安全治疗

 06 

* 2023年，fexinidazole治疗昏睡病（由布氏罗得西亚锥虫引起）的临床研究完整结果或将公布。昏睡病是一种由布氏锥虫经舌蝇叮咬而传播的寄生虫病，未接受治疗昏睡病患者可在数周至数月内死亡。

* 昏睡病缺乏有效药物，既往临床医生不得不使用美拉胂醇（毒性很强，可导致5%的患者死亡）来进行治疗。Fexinidazole是一种安全有效的全口服药物，可用于治疗由布氏冈比亚锥虫引起的疾病变异。目前研究人员正在评估fexinidazole治疗昏睡病（由布氏罗得西亚锥虫引起）的疗效，并与现有药物美拉胂醇、苏拉明进行比较，完整分析结果将于2023年提交至欧洲药品管理局。

Nicola Aceto：阻断肿瘤转移新发现

 07 

Nicola Aceto为苏黎世联邦理工学院分子肿瘤学副教授。

* 我的实验室对肿瘤转移感兴趣。90%以上的癌症患者在发生转移时死亡——这是一个尚未解决的大问题。

* 近期研究发现，肿瘤细胞转移主要由循环肿瘤细胞（CTC）簇驱动，而不是单个肿瘤细胞。随着新型检测技术的不断发展，科学家们对患者或动物模型血液样本中的CTC簇进行识别也已成为可能。

* 我们临床前研究发现：部分药物（如地高辛）能够解离并溶解细胞簇，从而阻断肿瘤转移的发生。目前科学家们正在开展小型1期试验对此进行验证，对晚期转移性乳腺癌患者的血液进行监测，当检测发现血液样本中出现CTC簇时，给予患者药物治疗（3周），并评估药物治疗下CTC簇的丰度和特征变化。若试验成功（验证机制），研究人员计划将进一步改进簇解离药物，从而探索出阻止癌症扩散的新型治疗方式。

Allan Levey : Lecanemab治疗阿尔茨海默病

 08 

Allan Levey为美国埃默里大学医学院神经学系教授和主任、埃默里大学Goizueta阿尔茨海默病研究中心主任。

* 在阿尔茨海默病中，没有明确证明的疾病改善治疗方法（aducanumab已获得批准，尽管临床疗效不确定）。

* 2023年，我预计会看到更多关于lecanemab的同行评审出版物和数据，lecanemab为一抗β淀粉样蛋白（Aβ）抗体，能与可溶性Aβ聚合体结合，并且促进它们的清除。它具有改变阿尔茨海默病疾病病理，缓解疾病进展的潜力。

* Eisai于9月下旬宣布了莱卡单抗的大型全球3期Clarity AD临床试验的阳性结果。

* 我们在2022年11月底和12月初的阿尔茨海默病临床试验中看到了大量关于lecanemab的数据，2022年11日29日，《新英格兰医学杂志》发表了一篇具有里程碑意义的出版物。该出版物提供了大量数据供审查和独立的二次分析。

Glenda Gray：艾滋病感染者接种新冠疫苗探索

 09 

Glenda Gray为南非医学研究理事会主席兼首席执行官。

* 2021年12月，科学家们开展了一项3期临床试验（计划招募近14500例患者），旨在评估HIV患者或伴有其他合并症的患者接种mRNA-1273疫苗（Moderna）是否会增加COVID-19重症感染的风险。

* 这项研究将确定免疫功能低下人群病毒感染与病毒清除特征，从而揭示这部分人群的疫苗接种合适剂量。此外，这项研究还将探索已感染人群（具有一定免疫力）是否需要与未感染人群接种一样多的疫苗剂量、原始Moderna疫苗是否不如新型二价疫苗等，研究结果将于2023年公布。

Luigi Naldini：镰状细胞病基因编辑治疗

 10 

Luigi Naldini为意大利圣拉斐尔大学医学院细胞和组织生物学以及基因和细胞治疗教授、圣拉斐尔Telethon基因治疗研究所科学主任。

* 我们可能很快就会在2023年看到由CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals赞助的基因编辑多中心镰状细胞疾病试验的中期结果，这是一项针对严重镰状细胞病患者的单臂、开放标签、多中心、单剂量1/2/3期研究。

* 该研究正在评估自体CRISPR–Cas9修饰的CD34+人造血干细胞和祖细胞的安全性和有效性。参与者通过中心静脉导管接受这些细胞的单次输注。在不出现不良事件的情况下，验证移植物的长期稳定性和多克隆组成至关重要。最期待的结果是参与者至少连续12个月未经历任何严重血管闭塞危机。

* 除此之外，我们期待看到的是我们所称的 ‘writing back’ 基因的首次临床测试；也就是说，通过引入较长序列的编辑来纠正基因突变，这在临床上尚未实现。

Anssi Auvinen：减少前列腺癌筛查带来的危害

 11 

Anssi Auvinen为芬兰坦佩雷大学健康科学教授。

*目前在前列腺癌筛查领域，围绕标志物PSA（前列腺特异性抗原）的检测证据充满争议。目前科学家们正在探索一种仅检测临床相关侵袭性前列腺癌的筛查策略（结合PSA、4K评分、MRI、MR/US融合活检），从而最大限度地减少前列腺癌过度诊断和过度治疗，2023年相关结果值得关注。 

* 之前的一项试验显示，与其他癌症筛查项目相比，其益处是相当的。我们也希望在减少筛查危害方面，包括过度诊断和不必要的活检领域，能够提供更多的启示。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41591-022-02132-3#citeas

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。