【Gut】香港中文大学于君团队发现YTHDF1可增强结直肠癌的抗肿瘤免疫并增强抗PD-1的疗效

1月30日，香港中文大学于君团队在《Gut》杂志发表题为“Targeting m6A reader YTHDF1 augments antitumour immunity and boosts anti-PD-1 efficacy in colorectal cancer”的研究论文，研究表明YTHDF1通过m6A-p65-CXCL1/CXCR2轴损害抗肿瘤免疫，促进结直肠癌，作为免疫检查点阻断治疗的治疗靶点。

https://gut.bmj.com/content/early/2023/01/29/gutjnl-2022-328845

研究背景

结直肠癌作为全球最常见的癌症之一，仍然是一种致命的癌症，在转移患者中的 5 年生存率低于 20%。免疫检查点阻断（ICB）已显示出对结直肠癌患者的有益效果。然而，只有一小部分微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷的患者对ICB有反应。因此，了解结直肠癌中免疫逃逸的分子机制并确定可以改善熟练错配修复，低微卫星不稳定或微卫星稳定（MSS）结直肠癌患者对免疫治疗反应的治疗策略至关重要。

N6-甲基腺苷（m6A）是最丰富的RNA修饰之一，预估每个mRNA分子上有3-5个m6A位点。m6A修饰由写入器，橡皮擦和阅读器调节。m6A书写其催化m6A的形成，由METTL3，METTL14和WTAP的蛋白质复合物组成。m6A标记也被包括FTO和ALKBH5在内的橡皮擦主动去除。m6A读取器，如YTH N6-甲基腺苷RNA结合蛋白1/2/3（YTHDF1/2/3），YTHDC1/2和IGF2BP1/2/3与m6A修饰的mRNA结合以确定m6A修饰的mRNA的命运。m6A调节因子如YTHDF1，METTL3和ALKBH5已在癌症中进行了深入研究。据报道，YTHDF1的上调与各种癌症类型的预后不良有关，YTHDF1可以促进肿瘤发生和癌症转移。然而，YTHDF1在肿瘤免疫微环境（TIME）中的作用在很大程度上尚不清楚。

研究结果

研究发现YTHDF1表达与癌症基因组图谱（TCGA）结直肠癌数据中的干扰素γ（IFN-γ）特征呈负相关。此外，研究首次证明，MSS和MSI-H的小鼠CRC细胞中Ythdf1的遗传耗竭可以诱导MDSC的积累并抑制同系CRC小鼠和人源化小鼠中T细胞的浸润。相反，肠特异性Ythdf1敲入蛋白驱动免疫抑制TIME，促进自发结直肠癌形成。

研究通过整合MeRIP-seq、RNA-seq和Ribo-seq发现p65/Rela是YTHDF1的靶点。YTHDF1促进p65转译上调CXCL1，增加MDSC通过CXCL1- cxcr2轴的迁移。增加的MSDCs在TIME中拮抗功能性CD8+ T细胞。重要的是，通过CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats)或VNPs-siYTHDF1靶向YTHDF1增强了MSI-H CRC中的抗PD1疗效，并克服了MSS CRC中的抗PD1耐药性。此外，通过CRISPR或囊泡样纳米颗粒（VNPs）-siRNA靶向YTHDF1增强了MSS和MSI-H模型中的抗PD1功效，支持YTHDF1作为结直肠癌免疫治疗的治疗靶点。

YTH N6-甲基腺苷RNA结合蛋白1（YTHDF1）与结直肠癌（CRC）患者的免疫抑制微环境及其在免疫功能小鼠中的scRNA-seq验证有关。

研究意义

总而言之，YTHDF1在结直肠癌中的表达通过激活m6A-p65-CXCL1轴募集免疫抑制性MDSCs，从而促进结直肠癌。靶向YTHDF1加抗PD1治疗显示出对结直肠癌的有希望的抗肿瘤疗效，证实了YTHDF1是结直肠癌的潜在治疗靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://gut.bmj.com/content/early/2023/01/29/gutjnl-2022-328845

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。