【Nature子刊】北京协和医学院李贵登、张连军等合作揭示细胞外酸中毒限制单碳代谢以保护T细胞干性的机制

1月30日，中国医学科学院北京协和医学院李贵登、张连军与四川大学陈路合作在《Nature Metabolism》期刊发表题为“Extracellular acidosis restricts one-carbon metabolism and preserves T cell stemness”的研究论文，研究表明长期暴露于酸重编程T细胞的细胞内代谢和线粒体适应性，并保持T细胞干性。

https://www.nature.com/articles/s42255-022-00730-6

研究背景

肿瘤抗原特异性T细胞的过继转移代表了癌症治疗领域的重大进展，因为它导致了某些恶性肿瘤的完全消退。其治疗效果在很大程度上取决于转移的T细胞的持久性和分化状态。分化程度较低的记忆 T 细胞是过继性 T 细胞转移（ACT）的首选群体，因为它们具有干细胞样的自我更新和多能特性。事实上，使用干细胞样记忆T细胞进行ACT已被证明可以实现卓越的抗肿瘤反应。

免疫抑制肿瘤微环境(TME)以低pH值、缺氧、葡萄糖剥夺和乳酸富集为特征，是阻碍T细胞正常扩增、分化和功能的关键障碍。TME施加的代谢应激会损害线粒体的能力和适应性，引发瘤内T细胞代谢不足和功能障碍。有趣的是，大多数肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes，TILs)功能不全，但有一小部分具有茎样记忆或前体特性。这种茎样TIL亚群保留了增殖潜力和持久性，并与癌症患者对免疫检查点封锁和TIL- act的良好反应相关。先前的研究表明，升高的细胞外酸中毒(↑[H+])在体外和体内都抑制了T细胞的细胞溶解活性。此外，酸性TME对肿瘤浸润髓样细胞的活性和分化有相当大的影响，如树突状细胞和肿瘤相关巨噬细胞。然而，↑[H+]对T细胞干性和代谢适应度的影响在很大程度上仍然未知。

研究进展

肿瘤特异性ACT是治疗难治性肿瘤个体的一种有前途的方法，但其治疗效果在很大程度上受到TME中T细胞功能障碍的限制。最近，在体外培养过程中，科学家对具有短暂葡萄糖饥饿、谷氨酰胺限制或细胞外钾（↑[K]）升高的T细胞进行预处理，以保持T细胞的干性并改善治疗结果。

在这项研究中，研究人员报告了长期体外暴露↑[H+]促进了人类和小鼠干细胞样CD8+ T细胞的分化，而牺牲了末端效应CD8+ T细胞。研究发现，长期↑[H+]治疗可重塑T细胞代谢并维持线粒体呼吸能力。值得注意的是，研究人员注意到暴露于↑[H]的人和小鼠CD8 T细胞在蛋白质水平上显著增加TCF1表达，这是驱动干细胞样和中枢记忆分化的关键因素。此外，对CCR7和TCF1表达存在[H+]浓度依赖性影响。根据↑[H+]条件T细胞的干细胞样表型，这些细胞中细胞内干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的产生显著减少。

↑[H+]暴露促进干细胞样CD8 T细胞的分化

研究意义

总而言之，本研究表明长期暴露于酸会重新编程T细胞内代谢和线粒体适应性，并保持T细胞的干性。从机制上讲，升高的细胞外酸中毒通过SLC7A5的下调损害蛋氨酸的摄取和代谢，从而改变H3K27me3在关键T细胞干基因启动子处的沉积。这些变化促进了“干细胞样记忆”状态的维持，并改善了小鼠的长期体内持久性和抗肿瘤功效。这一发现不仅揭示了细胞外酸中毒维持T细胞干细胞样特性的意外能力，而且还促进了我们对蛋氨酸代谢如何影响T细胞干性的理解。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s42255-022-00730-6

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。