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腾讯登录【Nature子刊】全球首个！研究人员开发出具有免疫系统的人类肠道类器官
| 导读 | 来源于多能干细胞的人类肠道类器官(HIOs)为研究人类肠道器官发生和生理提供了一个有价值的模型，但它们缺乏充分概括人类肠道生物学和疾病复杂性所需的免疫成分。最近，有研究团队成功开发出下一代肠道类器官，其中包括功能性免疫系统的关键元件。 |
近日，美国辛辛那提儿童医院的研究人员在Nature Biotechnology上发表了题为“In vivo development of immune tissue in human intestinal organoids transplanted into humanized mice”的研究。该研究通过在具有人源化免疫系统的小鼠肾包膜下移植HIO来生成含有免疫细胞的HIO，为未来研究感染或过敏原驱动的肠道疾病提供了框架。
https://doi.org/10.1038/s41587-022-01558-x
研究背景
01
肠道免疫组织含有多种免疫细胞类型，以保护粘膜屏障免受入侵者的侵害。肠道相关淋巴组织(GALT)在免疫系统中起着非常关键的作用，沿着肠道分布在整个黏膜层。免疫-上皮之间的相互联系对于维持肠道稳态、防御病原体以及对饮食成分和共生细菌的免疫耐受至关重要。细胞因子介导的免疫-上皮相互关联与胃肠道组织发育、稳态和疾病状态有关。目前需要新的人体模型来代表患者特异性的胃肠道免疫组织，以更深入地了解通常导致慢性人类疾病的胃肠道免疫系统紊乱。
在过去的十年中，多能干细胞（PSC）的人类肠道类器官（HIO）提高了我们对人体肠道发育，生理学和疾病的认识。PSC衍生的HIO模型的一个关键特征是能够产生复杂的人类肠道组织。然而，这个系统缺乏通常在发育胎儿肠道中发现的发育中的免疫细胞。
人类免疫细胞整合到移植的HIO中
02
为了解决这个问题，研究人员通过在具有人源化免疫系统的小鼠肾包膜下移植HIO来生成含有免疫细胞的HIO。人源化免疫系统小鼠模型通常用于研究人类造血或炎症疾病，可通过在NOD/SCID/Il2rg−/− (NSG)小鼠等淋巴减少小鼠中植入人类外周血白细胞、造血干细胞或胎儿组织(骨髓、胸腺和/或肝脏)来生成。
在移植第12、16和20周时，团队发现类器官已包含从人源化小鼠迁移而来的多种类型的人类免疫细胞，其中包括CD45+细胞和称为肠道相关淋巴组织（GALT）的重要细胞结构。聚类分析发现了肠道中主要的12种免疫细胞类型（例如T细胞、B细胞、先天淋巴细胞）以及组织特异性免疫细胞（如上皮淋巴细胞、粘膜相关的不变T样细胞和LTi样细胞）。此外，IHC染色显示，HIO在发育过程中促进并影响了淋巴滤泡结构的形成和成熟。
研究进一步证实，当人源化组织暴露于特定细菌抗原时，才会产生一种关键类型的免疫信号细胞——功能性M细胞。例如将发育中的小肠内部暴露在大肠杆菌碎片中，才会诱导类器官组织分泌抗体。
总之，这项研究证明了体内具有GALT样结构和M细胞的HIO模型为食物过敏、肠道感染性疾病的研究和粘膜疫苗的开发提供了机会。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41587-022-01558-x#citeas
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
https://doi.org/10.1038/s41587-022-01558-x
研究背景
01
肠道免疫组织含有多种免疫细胞类型，以保护粘膜屏障免受入侵者的侵害。肠道相关淋巴组织(GALT)在免疫系统中起着非常关键的作用，沿着肠道分布在整个黏膜层。免疫-上皮之间的相互联系对于维持肠道稳态、防御病原体以及对饮食成分和共生细菌的免疫耐受至关重要。细胞因子介导的免疫-上皮相互关联与胃肠道组织发育、稳态和疾病状态有关。目前需要新的人体模型来代表患者特异性的胃肠道免疫组织，以更深入地了解通常导致慢性人类疾病的胃肠道免疫系统紊乱。
在过去的十年中，多能干细胞（PSC）的人类肠道类器官（HIO）提高了我们对人体肠道发育，生理学和疾病的认识。PSC衍生的HIO模型的一个关键特征是能够产生复杂的人类肠道组织。然而，这个系统缺乏通常在发育胎儿肠道中发现的发育中的免疫细胞。
人类免疫细胞整合到移植的HIO中
02
为了解决这个问题，研究人员通过在具有人源化免疫系统的小鼠肾包膜下移植HIO来生成含有免疫细胞的HIO。人源化免疫系统小鼠模型通常用于研究人类造血或炎症疾病，可通过在NOD/SCID/Il2rg−/− (NSG)小鼠等淋巴减少小鼠中植入人类外周血白细胞、造血干细胞或胎儿组织(骨髓、胸腺和/或肝脏)来生成。
在移植第12、16和20周时，团队发现类器官已包含从人源化小鼠迁移而来的多种类型的人类免疫细胞，其中包括CD45+细胞和称为肠道相关淋巴组织（GALT）的重要细胞结构。聚类分析发现了肠道中主要的12种免疫细胞类型（例如T细胞、B细胞、先天淋巴细胞）以及组织特异性免疫细胞（如上皮淋巴细胞、粘膜相关的不变T样细胞和LTi样细胞）。此外，IHC染色显示，HIO在发育过程中促进并影响了淋巴滤泡结构的形成和成熟。
研究进一步证实，当人源化组织暴露于特定细菌抗原时，才会产生一种关键类型的免疫信号细胞——功能性M细胞。例如将发育中的小肠内部暴露在大肠杆菌碎片中，才会诱导类器官组织分泌抗体。
总之，这项研究证明了体内具有GALT样结构和M细胞的HIO模型为食物过敏、肠道感染性疾病的研究和粘膜疫苗的开发提供了机会。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41587-022-01558-x#citeas
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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