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腾讯登录【Nature子刊】生物靶向治疗重要突破！科学家发现p53有效诱导癌细胞死亡的新机制
| 导读 |
在过去的二十年中，科学家们一直致力于设计特异性激活p53的生物靶向疗法。和其他生物靶向疗法一样，p53的激活可以阻止肿瘤生长一段时间，但细胞最终会发生突变并对治疗产生抗药性。最近，有研究团队发现了使基于p53的生物靶向治疗更有效的方法。 |
在过去的二十年中，科学家们一直致力于设计特异性激活p53的生物靶向疗法。和其他生物靶向疗法一样，p53的激活可以阻止肿瘤生长一段时间，但细胞最终会发生突变并对治疗产生抗药性。最近，有研究团队发现了使基于p53的生物靶向治疗更有效的方法。
癌症是一种由基因突变驱动的疾病。癌症中的这些突变基因分为两大类：癌基因和抑癌基因。抑癌基因的突变可以使肿瘤不受控制地生长，就像抑癌的刹车失灵了；而癌基因的突变可以激活细胞增殖，如同一脚将油门踩到底。
p53是研究抑癌基因突变的科学家极为关注的基因，它是人类癌症中最常见的突变抑癌基因。在过去的二十年中，科学家们一直致力于设计特异性激活p53的生物靶向疗法。然而，虽然这些疗法可有效诱导p53活性，但它们通常无法杀死癌细胞。和其他生物靶向疗法一样，p53的激活可以阻止肿瘤生长一段时间，但细胞最终会发生突变并对治疗产生抗药性。
近日，科罗拉多大学癌症中心的研究人员在Nature Communications上发表了一项题为“PPM1D suppresses p53-dependent transactivation and cell death by inhibiting the Integrated Stress Response”的研究，阐明了阻止p53激活触发有效癌细胞死亡的工作机制。他们表明，抑制两种不同的p53抑制因子可以通过激活互补基因网络(称为综合应激反应)引起癌细胞死亡。
该研究的资深作者Joaquin Espinosa博士表示，当同时阻断p53的主要阻遏因子MDM2和次要阻遏因子PPM1D时，p53能够更有效地诱导癌细胞死亡。这是使基于p53的生物靶向治疗更有效的重要一步。
https://doi.org/10.1038/s41467-022-35089-5
诱导癌细胞死亡
01
这一进展是哥伦比亚大学医学院药理学助理研究教授Zdenek Andrysik博士和Espinosa萨实验室其他成员近二十年研究的一个重要里程碑。他们的研究致力于了解MDM2和PPM1D的作用。这两种蛋白质在肿瘤细胞内抑制p53，以及抑制它们导致癌细胞死亡的机制。
Espinosa解释说:“已经确定MDM2是一个主要的抑制因子，PPM1D是一个次要的抑制因子。长期以来，人们只希望抑制主要的抑制因子就足够了，因而在开发阻断MDM2的小分子上投入了大量精力，花费了数百万美元，但这些药物在临床试验中表现不佳。”
研究人员随后转向次要的抑制因子，包括PPM1D。一直以来，他们对PPM1D和p53的其他次要抑制因子知之甚少。但很快就发现，如果同时抑制MDM2和PPM1D，p53可以有效地诱导癌细胞死亡。然而，推动这种协同作用的潜在机制尚不清楚。
发现潜在机制
02
研究团队已经证明了，抑制MDM2和PPM1D激活综合应激反应，能够刺激ATF4蛋白质的信号通路。他们进一步发现，ATF4与p53合作，能够共同导致癌细胞死亡。抑制MDM2和PPM1D，从而使p53与ATF4合作杀死癌细胞，这一机制在实验室中对多种癌症类型显示出了希望，也很快揭示了诱导癌细胞死亡的其他药理学策略。
例如，研究团队改变了药物奈非那韦的用途。奈非那韦最初被批准用于治疗艾滋病毒，研究人员发现奈非那韦能够激活综合应激反应，因此与MDM2抑制剂可以成为一个很好的组合。
研究团队正在继续他们的研究，以更多地了解当MDM2和PPM1D被抑制而p53被激活时发生的协同反应机制。Andrysik表示，研究数据表明，癌细胞特别容易受到p53和综合应激反应的双重激活，这将为临床提供一个治疗窗口，使正常细胞免受p53的杀伤作用。
癌症研究的一个圣杯是恢复p53活性以诱导肿瘤消退。在过去的几十年里，大量的研究工作致力于寻找更有效的方案来解决广泛作用的化疗或放疗。随着对癌症中突变的基因和蛋白质了解，科学家们能够看到刹车什么时候失灵并将其恢复，或者当油门踏板一脚踩到底时，用特定的靶向抑制剂将其抬起。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://www.news-medical.net/news/20230213/Scientists-illuminate-the-mechanisms-that-prevent-p53-activation-from-triggering-cancer-cell-death.aspx
https://doi.org/10.1038/s41467-022-35089-5
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
癌症是一种由基因突变驱动的疾病。癌症中的这些突变基因分为两大类：癌基因和抑癌基因。抑癌基因的突变可以使肿瘤不受控制地生长，就像抑癌的刹车失灵了；而癌基因的突变可以激活细胞增殖，如同一脚将油门踩到底。
p53是研究抑癌基因突变的科学家极为关注的基因，它是人类癌症中最常见的突变抑癌基因。在过去的二十年中，科学家们一直致力于设计特异性激活p53的生物靶向疗法。然而，虽然这些疗法可有效诱导p53活性，但它们通常无法杀死癌细胞。和其他生物靶向疗法一样，p53的激活可以阻止肿瘤生长一段时间，但细胞最终会发生突变并对治疗产生抗药性。
近日，科罗拉多大学癌症中心的研究人员在Nature Communications上发表了一项题为“PPM1D suppresses p53-dependent transactivation and cell death by inhibiting the Integrated Stress Response”的研究，阐明了阻止p53激活触发有效癌细胞死亡的工作机制。他们表明，抑制两种不同的p53抑制因子可以通过激活互补基因网络(称为综合应激反应)引起癌细胞死亡。
该研究的资深作者Joaquin Espinosa博士表示，当同时阻断p53的主要阻遏因子MDM2和次要阻遏因子PPM1D时，p53能够更有效地诱导癌细胞死亡。这是使基于p53的生物靶向治疗更有效的重要一步。
https://doi.org/10.1038/s41467-022-35089-5
诱导癌细胞死亡
01
这一进展是哥伦比亚大学医学院药理学助理研究教授Zdenek Andrysik博士和Espinosa萨实验室其他成员近二十年研究的一个重要里程碑。他们的研究致力于了解MDM2和PPM1D的作用。这两种蛋白质在肿瘤细胞内抑制p53，以及抑制它们导致癌细胞死亡的机制。
Espinosa解释说:“已经确定MDM2是一个主要的抑制因子，PPM1D是一个次要的抑制因子。长期以来，人们只希望抑制主要的抑制因子就足够了，因而在开发阻断MDM2的小分子上投入了大量精力，花费了数百万美元，但这些药物在临床试验中表现不佳。”
研究人员随后转向次要的抑制因子，包括PPM1D。一直以来，他们对PPM1D和p53的其他次要抑制因子知之甚少。但很快就发现，如果同时抑制MDM2和PPM1D，p53可以有效地诱导癌细胞死亡。然而，推动这种协同作用的潜在机制尚不清楚。
发现潜在机制
02
研究团队已经证明了，抑制MDM2和PPM1D激活综合应激反应，能够刺激ATF4蛋白质的信号通路。他们进一步发现，ATF4与p53合作，能够共同导致癌细胞死亡。抑制MDM2和PPM1D，从而使p53与ATF4合作杀死癌细胞，这一机制在实验室中对多种癌症类型显示出了希望，也很快揭示了诱导癌细胞死亡的其他药理学策略。
例如，研究团队改变了药物奈非那韦的用途。奈非那韦最初被批准用于治疗艾滋病毒，研究人员发现奈非那韦能够激活综合应激反应，因此与MDM2抑制剂可以成为一个很好的组合。
研究团队正在继续他们的研究，以更多地了解当MDM2和PPM1D被抑制而p53被激活时发生的协同反应机制。Andrysik表示，研究数据表明，癌细胞特别容易受到p53和综合应激反应的双重激活，这将为临床提供一个治疗窗口，使正常细胞免受p53的杀伤作用。
癌症研究的一个圣杯是恢复p53活性以诱导肿瘤消退。在过去的几十年里，大量的研究工作致力于寻找更有效的方案来解决广泛作用的化疗或放疗。随着对癌症中突变的基因和蛋白质了解，科学家们能够看到刹车什么时候失灵并将其恢复，或者当油门踏板一脚踩到底时，用特定的靶向抑制剂将其抬起。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://www.news-medical.net/news/20230213/Scientists-illuminate-the-mechanisms-that-prevent-p53-activation-from-triggering-cancer-cell-death.aspx
https://doi.org/10.1038/s41467-022-35089-5
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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