【Science】免疫疗法无效可能是少了“它”？华盛顿大学最新研究提供针对多种癌症免疫疗法的新方法

今天，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员在《Science》发表论文“CD5 expression by dendritic cells directs T cell immunity and sustains immunotherapy responses”，结果发现利用DC上的CD5可能是提高针对多种肿瘤的免疫疗法疗效的有希望的途径。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abg2752

研究背景

免疫检查点阻断（ICB）疗法阻断抑制性 T 细胞检查点分子，如程序性细胞死亡蛋白 1 （PD-1） 和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4），彻底改变了癌症治疗。尽管其有效，但一半的治疗患者反应不佳，并且在治疗后出现其他疾病进展。为了进一步改善免疫治疗结果，需要更好地了解免疫景观和肿瘤微环境（TME）。在这种情况下，树突状细胞（DC）是一种功能多样化的抗原呈递细胞系统，通过诱导从头CD8细胞毒性和CD4辅助性T细胞对抗癌症特异性抗原，在ICB治疗期间引发抗肿瘤反应中起着重要作用。然而，对于驱动有效T细胞免疫至关重要的特定DC特征以及组织中的亚群组成如何影响对治疗的反应仍未解决。

CD5是一种在常规T细胞和一些B细胞表面表达的跨膜糖蛋白，最近被确认为小鼠和人类树突状细胞亚群的标志物。CD5在发育过程中起到微调T细胞受体信号传导及其在外周的效应器功能的作用。然而，CD5对树突状细胞的生理作用以及这种CD5 DC对肿瘤免疫的影响尚不清楚。在先前的研究中，我们发现人类皮肤中的迁移性CD5 DCs是主要辅助性T细胞和多功能细胞毒性T细胞，比缺乏CD5的树突状细胞更有效。我们假设CD5 DC在炎症环境中的频率增加与它们参与抗肿瘤反应和对ICB治疗的反应有关。

研究进展

我们研究了树突状细胞介导的效应T细胞启动的机制，重点是这些相互作用细胞表达的CD5的作用。我们分析了人皮肤引流淋巴结的骨髓室，发现与未受累组织中的相同群体相比，受人黑色素瘤影响的淋巴结中DC2隔室内CD5 DC群体的频率降低。因此，CD5 表达以及 CD5 DC 基因标记与包括黑色素瘤在内的多种癌症患者的更高生存率和无复发生存率相关。

我们确定了树突状细胞上CD5的关键免疫刺激功能，该功能可增强肿瘤反应性T细胞活化，增殖，效应功能和对ICB治疗的反应的启动。CD5在树突状细胞上的表达与人类效应辅助CD4和细胞毒性T细胞启动的程度直接相关。树突状细胞中CD5表达的选择性缺失阻止了荷瘤小鼠对ICB治疗的有效反应，导致肿瘤免疫排斥缺陷。该缺陷与CD5+++lo T细胞的活化有关，包括CD5loCD4 T细胞和效应功能差的新抗原特异性CD5+loCD8 T细胞。同时，我们检查了黑色素瘤患者的活检，发现CD5 + hi Tcell频率与CD5 DC密度一致。同样，T细胞中CD5表达的缺失对CD5 DC介导的T细胞启动，抗肿瘤免疫和对ICB的反应产生负面影响。

此外，我们发现ICB在体内后CD5 DC的数量增加，这与PD-1缺乏症患者中这些细胞的数量增加相对应。与基线测量相比，在该患者的细胞中丰富的白细胞介素-6（IL-6）在ICB治疗后在肿瘤内也检测到更高的水平。相应地，我们将IL-6确定为CD5 DC分化和存活的重要因素。

DC CD5 指导对免疫治疗的反应

研究意义

我们的数据提供了对ICB等免疫疗法如何起作用的见解，并将树突状细胞上的CD5确定为提高接受治疗的患者反应率的新潜在靶标。DC CD5在参与有效抗肿瘤免疫中的作用为人类DC2s（人类中唯一表达CD5的常规DC亚群）与肿瘤中的效应辅助性T细胞密度以及患者对ICB治疗的反应提供了一种解释。

总体而言，人淋巴组织中CD5 DC的增加与效应T细胞质量的标志物以及患者总生存期一致。因此，利用DC上的CD5可能是提高针对多种肿瘤的免疫疗法疗效的有希望的途径。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abg2752

https://medicalxpress.com/news/2023-02-cancer-patients-dont-immunotherapy-lack.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。