惊！加州大学首创小分子药物竟逆转癌症驱动机制，可促进20种癌症的免疫治疗

近日，加州大学圣地亚哥分校的研究人员报告了一种称为rebecsinib的晚期临床前小分子抑制剂通过炎症诱导的蛋白质亚型（称为ADAR1 p150）逆转恶性过度编辑。ADAR1的这种恶性蛋白质亚型可促进20种不同癌症类型的免疫沉默，转移和治疗耐药性。研究结果“Reversal of malignant ADAR1 splice isoform switching with Rebecsinib”发表在《Cell Stem Cell》上。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1934590923000085?via%3Dihub

ADAR1

ADAR1蛋白参与改变RNA是DNA的化学表亲。具体来说，它将RNA构建块腺苷改变为称为肌苷的不同构建块。这一过程称为 A-to-I 编辑。

通常，ADAR1参与控制先天免疫反应，身体对外来入侵者的早期反应。由ADAR1执行的A-to-I编辑改变了身体RNA的某些方面，使其不会受到免疫系统的攻击。ADAR1还被认为通过修改其RNA来抑制某些病毒（如人类免疫缺陷病毒和丙型肝炎）的复制和传播。然而，肆无忌惮的ADAR1过度表达允许癌细胞逃避宿主先天免疫反应。

研究概述

我们开发了慢病毒ADAR1和剪接报告基因，用于非侵入性检测剪接介导的ADAR1腺苷-肌苷（A-to-I）RNA编辑激活;定量ADAR1p150细胞内流式细胞术测定;剪接介导的ADAR1激活的选择性小分子抑制剂Rebecsinib，其抑制白血病干细胞（LSC）自我更新并延长人源化LSC小鼠模型存活，剂量不保留正常造血干细胞和祖细胞（HSPC）;IND前研究显示有利的瑞贝西尼毒代动力学和药效学（TK / PD）特性。

慢病毒ADAR1 BE报告基因

为了开发ADAR1特异性慢病毒A-to-I BE报告基因，我们纳入了ADAR1特异性合成核酸序列到干细胞启动子驱动的（EF1α）pCDH慢病毒载体中，能够快速检测A-to-I编辑。

具体而言，ADAR1介导的A-to-I RNA BE去除合成序列中的终止密码子，并诱导下游纳米荧光素酶和GFP（ADAR1纳米luc-GFP）表达。然后，我们将该载体与慢病毒ADAR1过表达载体联合使用，该载体概括了人TF-1a AML细胞中干扰素反应性ADAR150p1亚型的内源性诱导。与催化无活性的ADAR1（E912A）突变体或ADAR2蛋白相比，慢病毒ADAR1 nanoluc-GFP报告基因显示A-to-I BE活性的剂量依赖性增加，该活性响应野生型（WT）ADAR1p150的过表达，进一步突出了我们的BE报告系统的特异性和灵敏度。

慢病毒ADAR1 A-to-I RNA编辑报告基因的开发

研究意义

Rebecsinib 临床可行性的高可能性是基于广泛的临床前研究，这些研究显示了化学稳定性、TK 安全性、良好的 PK 和 PD 特性，以及在剪接因子突变和未突变的 sAML 人源化模型中高效的人类 MF HPC 和 LSC 靶向能力。

总体而言，这项研究为Rebecsinib作为ADAR1自我更新途径抑制剂的临床开发奠定了基础，意图消除高危MF和sAML患者的LSC驱动的治疗耐药性和复发，以及潜在的其他恶性肿瘤。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1934590923000085?via%3Dihub

https://medicalxpress.com/news/2023-02-small-molecule-drug-reverses-adar1-induced.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。