香港大学2023首篇Science：基因调控程序出错为何会导致癌症

2023年2月16日，香港大学李祥、翟元樑、黃永瀚及鲍秀丛共同通讯在《Science》在线发表了研究论文，在了解DNA编码的遗传信息如何被 "读取 "，以及为什么 "读取 "这些信息的错误往往会导致发育缺陷或癌症方面取得了关键突破。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adc9318

研究背景

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人体内的每种类型的细胞都包含完全相同的DNA序列，即基因。因此，要制造特定的细胞类型，每个细胞都需要仔细地“选择”要表达的基因。组蛋白修饰是染色质上的标签或标记，起着调节基因的主开关的作用，它们决定了细胞中哪组基因应该在正确的时间和正确的程度上“打开”或“关闭”。这一基本过程的失调是许多严重人类疾病(如癌症)的基础。

不同类型的组蛋白标记作为细胞信号来控制调节基因表达、DNA复制和损伤修复的各种染色质相关机制。染色质生物学的挑战之一是如何解释特定的组蛋白标记以实现其生物学功能。要回答这个问题，有必要找到“阅读者”，这是一类能够识别特定组蛋白标记并通过相应地提高或降低基因的表达来 "翻译 "它们的蛋白质。然而，许多组蛋白标记的“阅读者”仍然未知，这限制了理解它们在基因调控中的作用的能力。

研究过程

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香港大学研究团队重点研究了组蛋白H3赖氨酸79 (H3K79me2)的甲基化标记。在人类细胞中，这个标记存在于积极表达的基因中。哺乳动物胚胎中H3K79me2的缺失可导致多种发育异常，包括生长受损、心脏扩张和死亡。另一方面，在儿童白血病等多种癌症中，H3K79me2被发现处于异常高的水平和错误的位置。

研究团队花了五年多的时间来开发他们的新工具。他们没有使用组蛋白的小片段，而是用化学方法合成了一个完整的核小体，该核小体具有升级的三功能“钩子”，H3K79me2作为“诱饵”。使用这项新技术，研究小组成功地识别出一种名为menin的蛋白质作为H3K79me2的“阅读器”。研究者开发了一种基于核小体的光亲和探针，以捕获在核小体环境中识别H3K79二甲基化（H3K79me2）的蛋白质。结合定量蛋白质组学方法，该探针将menin鉴定为H3K79me2读取器。

为了了解menin如何“读取”H3K79me2标记，团队采用了一种称为冷冻电子显微镜的尖端技术来可视化这种相互作用的分子细节。

研究意义

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李祥教授说:“阐明menin如何结合H3K79甲基化的细节是设计治疗与H3K79me2调控不当相关的癌症的新药的关键。”

总之，这些开创性工作促进了对基因调控的基本生物学过程的理解。这些发现也为开发新的治疗药物来治疗由H3K79甲基化异常水平引起的人类疾病提供了新的机会。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adc9318

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。