颠覆数十年错误认知！哥本哈根大学最新研究可使数百万人获益，并为开发更好的胰岛素制剂提供了新方法

近日，哥本哈根大学的研究人员发现，多年来我们一直错误地估计胰岛素行为。研究论文“Enhanced hexamerization of insulin via assembly pathway rerouting revealed by single particle studies”发表在《Communications Biology》。这一新的研究表明，糖尿病患者的胰岛素剂量的很大一部分不太可能按预期工作，这一发现也为开发全世界数百万人都依赖的胰岛素制剂提供了一种工具。

https://www.nature.com/articles/s42003-022-04386-6

研究背景

如果您是全球数以百万计的1型糖尿病患者之一，您就会知道胰岛素制剂在体内起作用的速度和时间存在差异。对于糖尿病患者来说，这些差异对于有效治疗至关重要。胰岛素摄入太少或过多会导致血糖过低或过高，这两种情况都十分危险。

胰岛素在体内的吸收由胰岛素分子如何组装成簇来控制。虽然单个分子在体内提供快速作用，但六个分子的簇 ，称为六聚体，是长效的。几十年来，人们一直认为胰岛素与一个、两个或六个分子的一定分布的分子簇组装在一起。药品就是基于这一假设而设计的。

但在高度先进的单分子显微镜的帮助下，哥本哈根大学与奥胡斯大学合作证明，这一重要观点多年来一直是错误的，这也是第一次证明该观点的错误。

Nikos Hatzakis教授说：“现在对我们来说很明显，我们已经把事情做错了200%。与我们想象的相比，胰岛素中的单分子只有一半。相反，六分子簇比我们想象的要多得多。最终，如果这是应用于人体的基本研究见解，这意味着当我们认为施用一定剂量时，它可能只是我们预期的快速作用效果的一半。”

直接观察胰岛素自组装过程的各个步骤

研究人员使用全内反射荧光（TIRF）显微镜直接观察单个荧光标记的胰岛素单体在六聚体形成过程中的动态组装和拆卸事件。我们将荧光基团ATTO655化学连接到LysB上关于人胰岛素（以下缩写为HI655），因为它已经确立不会干扰胰岛素自组装。

从粗略模型到详细视图

多年来，胰岛素制剂变得越来越好，许多糖尿病患者都得到了很好的监管。然而，胰岛素制剂的发展是基于对分子如何组装的某种假设。对于粗糙的标准模型，这个过程从未在细节层面上得到重视。

Nikos Hatzakis教授表示：这并不意味着目前的胰岛素药物不好，或者患者被错误地用药。但我们现在对胰岛素的行为以及作为速效药物可以提供给身体多少有了基本的了解。我们现在有了为我们提供准确数字的正确方法。我们希望该行业能够使用这种或类似的工具，既检查当前的胰岛素制剂，又开发新的制剂。

研究人员在这里组建了一个模型，其中胰岛素的自组装途径通过浓度，添加剂和配方重新组合，在与胰岛素分泌相关的nM浓度下，单体添加占主导地位。在类似于药物制剂的较高浓度下，由于固有的较高速率常数，二聚体与单体比率的增加使组装途径转向二聚体添加。添加剂，如锌2+苯酚可促进二聚体的添加。锌的组合2+另一方面，苯酚改变了六聚体化途径的路线，增强了从二聚体到六聚体的直接转变，这种途径很少单独通过胰岛素采样。这一方法不仅证实了当前的胰岛素寡聚化理论，而且还同时以单分子分辨率捕获了每个单独的形成步骤，这一事实直接突出了该分析模型的稳健性。

了解添加剂和浓度的途径重道机制，可以模拟对特定药物靶标可能至关重要的所需条件或行为。

更好的胰岛素使数百万人受益

这些实验观察结果支持并增强了现有知识，这是添加剂增强六聚体形成的决定性因素。定量了解驱动胰岛素关联和解离的过程和途径，以及它们如何通过配方和环境条件重塑，有助于优化现有胰岛素制剂的使用，开发新的新配方以优化糖尿病治疗，并有助于指导葡萄糖反应性胰岛素的开发。

研究胰岛素超过15年的Knud J. Jensen认为，新知识将能够优化所有类型的新胰岛素，并为每天服用胰岛素的40多万儿童和成人带来改变。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2023-02-miscalculated-decades-insulin-dose.html

https://www.nature.com/articles/s42003-022-04386-6

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。