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腾讯登录【Nature子刊】“中毒”的蛋白质如何促癌生长？新研究发现DNA甲基转移酶激活致癌基因的机制
| 导读 | 近日，有研究团队发现了一种“中毒”形式的蛋白质如何引发一系列事件，促进某些癌症的生长。 |
近日，斯克利普斯研究所的科学家与日本冈山大学的研究团队在Nature Communications上发表了题为“Scientists discover how a poisoned form of protein could spur cancer formation”的研究。该研究促进了一种候选药物的开发，这种药物可以将蛋白质恢复到正常形式，阻止肿瘤的形成。研究的资深作者，斯克里普斯研究所分子医学系教授Stuart Lipton表示，这项研究结果表明了环境、基因和癌症之间潜在的非常重要的药物联系。
https://doi.org/10.1038/s41467-023-36232-6
癌症的重要驱动因素
01
Lipton的研究小组之前发现了一种叫做蛋白质亚硝基化（S-nitrosylation）的过程。在这个过程中，一种与一氧化氮(NO)相关的分子与蛋白质中的硫原子结合，从而改变了这些蛋白质的功能。NO在体内自然存在，并在炎症反应中产生。但NO也可以由食用(以加工肉类的形式)或吸入(通过香烟烟雾或空气污染)的硝酸盐和亚硝酸盐形成。最近，Lipton团队展示了蛋白质亚硝基化如何导致阿尔茨海默病、帕金森病、路易体痴呆、卢伽雷氏病(ALS)和某些形式的自闭症。
另外，科学家们知道，许多基因可以被一种叫做DNA甲基转移酶的蛋白质打开或关闭，这一过程被称为基因表达的表观遗传控制。当这些蛋白质在DNA链上添加一个甲基(一种化学标记)时，它们会阻止附近的基因被激活。而在某些癌症中，这些甲基“沉默者”被移除了，参与肿瘤生长和扩散的基因被异常打开。
Lipton表示，如果阻止甲基化，基因就会在不应该的时候被打开，这是一些癌症的重要驱动因素。但目前尚未有研究发现这一过程的主要触发因素。
研究结果
02
在这项新研究中，研究团队发现，当DNA甲基转移酶3B (DNMT3B)被亚硝基化时（可能发生在高水平的NO存在的情况下），它不再向DNA中添加甲基，致使某些致癌基因被激活。研究结果还表明，加工肉类、空气污染、香烟烟雾和炎症，这些都与某些形式的癌症有关，可能会将DNMT3B转化为促进癌症的形式。
当DNMT3B以这种方式“中毒”时，人类细胞中173种不同基因的表达水平发生了变化。这些基因中包括了已被认为与人类胃癌和结肠癌的形成有关的Ccnd2。
研究人员随后设计了一种药物，叫做DBIC，能够防止DNMT3B被亚硝基化，但不会阻碍其正常功能和任何其他蛋白质的亚硝基化。DBIC阻止了NO(即使存在于高水平)将DNMT3B转化为“有毒”形式，并可以防止分离的癌前结肠癌细胞转变为全面的结肠癌。此外，当研究人员给易患结肠癌的小鼠服用DBIC时，阻止了肿瘤的形成，即使炎症产生了高水平的NO。
研究结果
03
研究人员认为DNMT3B的亚硝基化可能还与其他癌症有关，包括脑癌和乳腺癌。他们计划对受亚硝基化DNMT3B影响的全部基因进行更多研究。Lipton表示，目前仍然不知道这种分子开关可能与肿瘤类型有关的全部种类。团队将在未来继续追求这一目标，并试图将DBIC推向人体临床试验。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://doi.org/10.1038/s41467-023-36232-6
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
https://doi.org/10.1038/s41467-023-36232-6
癌症的重要驱动因素
01
Lipton的研究小组之前发现了一种叫做蛋白质亚硝基化（S-nitrosylation）的过程。在这个过程中，一种与一氧化氮(NO)相关的分子与蛋白质中的硫原子结合，从而改变了这些蛋白质的功能。NO在体内自然存在，并在炎症反应中产生。但NO也可以由食用(以加工肉类的形式)或吸入(通过香烟烟雾或空气污染)的硝酸盐和亚硝酸盐形成。最近，Lipton团队展示了蛋白质亚硝基化如何导致阿尔茨海默病、帕金森病、路易体痴呆、卢伽雷氏病(ALS)和某些形式的自闭症。
另外，科学家们知道，许多基因可以被一种叫做DNA甲基转移酶的蛋白质打开或关闭，这一过程被称为基因表达的表观遗传控制。当这些蛋白质在DNA链上添加一个甲基(一种化学标记)时，它们会阻止附近的基因被激活。而在某些癌症中，这些甲基“沉默者”被移除了，参与肿瘤生长和扩散的基因被异常打开。
Lipton表示，如果阻止甲基化，基因就会在不应该的时候被打开，这是一些癌症的重要驱动因素。但目前尚未有研究发现这一过程的主要触发因素。
研究结果
02
在这项新研究中，研究团队发现，当DNA甲基转移酶3B (DNMT3B)被亚硝基化时（可能发生在高水平的NO存在的情况下），它不再向DNA中添加甲基，致使某些致癌基因被激活。研究结果还表明，加工肉类、空气污染、香烟烟雾和炎症，这些都与某些形式的癌症有关，可能会将DNMT3B转化为促进癌症的形式。
当DNMT3B以这种方式“中毒”时，人类细胞中173种不同基因的表达水平发生了变化。这些基因中包括了已被认为与人类胃癌和结肠癌的形成有关的Ccnd2。
研究人员随后设计了一种药物，叫做DBIC，能够防止DNMT3B被亚硝基化，但不会阻碍其正常功能和任何其他蛋白质的亚硝基化。DBIC阻止了NO(即使存在于高水平)将DNMT3B转化为“有毒”形式，并可以防止分离的癌前结肠癌细胞转变为全面的结肠癌。此外，当研究人员给易患结肠癌的小鼠服用DBIC时，阻止了肿瘤的形成，即使炎症产生了高水平的NO。
研究结果
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研究人员认为DNMT3B的亚硝基化可能还与其他癌症有关，包括脑癌和乳腺癌。他们计划对受亚硝基化DNMT3B影响的全部基因进行更多研究。Lipton表示，目前仍然不知道这种分子开关可能与肿瘤类型有关的全部种类。团队将在未来继续追求这一目标，并试图将DBIC推向人体临床试验。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://doi.org/10.1038/s41467-023-36232-6
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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