万能蛋白被破解？加州大学最新研究揭示了肺细胞如何保护自己免受RNA病毒感染

近日，加州大学欧文分校领导的一项新研究揭示了一种名为APOBEC3B的蛋白质如何保护细胞免受许多不同类型的RNA病毒的侵害，如呼吸道合胞病毒（RSV）、SARS-CoV2、流感病毒、脊髓灰质炎病毒和麻疹，有助于预防疾病。研究论文“APOBEC3B drives PKR-mediated translation shutdown and protects stress granules in response to viral infection”发表在《Nature Communications》上。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-36445-9

APOBEC3酶

APOBEC3酶是先天免疫系统的重要组成部分，可抵消细胞可能遇到的各种病毒感染。APOBEC3介导的病毒基因组脱氨通过产生致命突变来阻止新病毒的产生，导致新合成的病毒蛋白功能丧失和病毒基因组降解。相比之下，由APOBEC3酶诱导的突变也可以驱动病毒进化和新的病毒变体的产生，这些变异体具有抵抗细胞防御机制的特征改变。APOBEC3所具备的脱氨活性是一把双刃剑，APOBEC3酶可能已经发展出其他机制，与诱导突变并行，以抑制病毒复制并阻止病毒进化。

在这项研究中，我们发现A3B调节病毒感染不同阶段的先天免疫反应，并确定了具体的机制。首先，我们发现A3B促进PKR激活诱导的SG形成和翻译关闭，以限制病毒蛋白合成。其次，我们发现A3B保护RNA相关的SGs免受RNase L介导的RNA衰变，以促进G3BP1-RNA缩合物和SG形成。

A3B驱动PKR介导的翻译停滞，保护应激颗粒免受RNase L活性的影响。

A3B与PABPC1形成复合物以刺激PKR并抵消ADAR1的PKR抑制活性以响应病毒感染。此外，A3B通过与PABPC1的相互作用定位于应激颗粒，以保护与应激颗粒相关的mRNA在病毒感染期间免受RNAse L诱导的RNA切割。

PKR调节

细胞中PKR的严格调节对于防止自身dsRNA诱导的翻译关闭至关重要，同时允许在病毒实际感染细胞时激活PKR40.在未感染的细胞中，ADAR1编辑或结合内源性自dsRNA，以阻止它们激活PKR。然而，ADAR1经常被病毒劫持以抑制PKR活化和翻译抑制，以支持病毒复制。

研究中，我们确定了A3B和PABPC1之间形成的新复合物，该复合物对于在病毒感染期间诱导PKR活性至关重要。我们认为A3B和PABPC1的作用是抵消ADAR1的前病毒活性，并允许PKR激活以阻止翻译并限制病毒复制。然而，A3B和PABPC1刺激PKR的机制需要进一步研究。A3B和PABPC1 RNA的结合活性可能会阻止宿主或病毒RNA结合蛋白（RBP）包被RNA，使RNA更容易被PKR结合。典型 PKR 激活需要与至少 30 bp 长度的 dsRNA 结合。除了dsRNA的典型激活外，研究人员还提出了其他类型的RNA底物，例如具有有限二级结构和5′-三磷酸结构的单链RNA，以激活PKR。

值得注意的是，许多病毒已经开发出切割或减少PABPC1以劫持宿主翻译机器的策略。因此，病毒对PABPC1的抑制对于限制病毒感染过程中的PKR活化和翻译停滞也至关重要。更重要的是，某些病毒（如登革热和寨卡病毒）促进PKR途径诱导翻译停滞，同时限制SG形成以阻断宿主mRNA翻译，并通过非规范翻译机制促进自身复制。

这些观察结果表明，A3B的PKR调节不一定会导致病毒复制的减少，但也可能对病毒有益，具体取决于该病毒的类型和背景。因此，人们很容易推测A3B可以作为登革热和寨卡病毒复制的前病毒蛋白，并且在未来精确确定A3B对不同类型病毒复制的影响。

研究意义

总而言之，该研究阐明了APOBEC3B如何在不产生病毒基因组突变和促进病毒进化的情况下促进宿主细胞的先天免疫反应。这一新发现对于开发未来的疗法以限制病毒感染和改善慢性肺病患者的健康至关重要。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2023-02-reveals-lung-cells-rna-viral.html

https://www.nature.com/articles/s41467-023-36445-9

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。