癌细胞迁移新机制！复旦大学发文：癌症患者诊断和治疗新的潜在靶点

1月16日，复旦大学研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表了研究论文，题为“GILT stabilizes cofilin to promote the metastasis of prostate cancer”， 本研究中，研究人员证实GILT在前列腺癌中显著上调并促进肿瘤转移。机制上，GILT通过与Src家族酪氨酸激酶（Src）竞争性结合cofilin，抑制Src介导的cofilin酪氨酸磷酸化，从而抑制cofilin的泛素化途径降解，进而稳定cofilin蛋白。GILT过表达稳定并提高了PCa细胞中cofilin的蛋白水平，并通过cofilin介导的肌动蛋白切断加速了肌动蛋白动力学，促进了PCa细胞的转移。本研究结果揭示了GILT在PCa中的一种新的机制，为PCa患者的诊断和治疗提供了新的潜在靶点。

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02288-0#Sec9

背景信息

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前列腺癌（PCa）是男性最常见的恶性肿瘤之一。2023年，美国癌症协会报告了28.83万例PCa新发病例，占男性肿瘤的29%，在男性肿瘤发病率中排名第一。早期局限性前列腺癌可通过根治性手术、放射性粒子植入或外照射等方式获得有效治疗。然而，我国新诊断的转移性前列腺癌（mPCa）患者高达54%，其中绝大多数患者在复发后进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。因此，揭示PCa转移和进展的分子机制具有重要意义。

GILT可促进主要组织相容性复合体（MHC）ⅱ类抗原的加工，促进CD4+ T细胞活化和免疫调节，同时还可减轻氧化应激和自噬。近年来，随着越来越多的研究发现GILT在多种肿瘤中异常表达，其在肿瘤进展中的一些功能也被报道。例如，研究者将单核细胞与肺腺癌细胞共培养以模拟肿瘤微环境，随后观察到肺腺癌细胞中GILT表达上调，这与癌细胞迁移增强相关。之前的研究表明，将GILT的表达水平与其他溶酶体基因的表达水平结合在一起，以及Gleason评分可以增强对PCa预后的预测。此外，GILT基因突变与雄激素剥夺治疗（ADT）的预后显著相关。尽管有这些发现，GILT影响人类前列腺癌的机制仍不清楚。

敲低GILT可抑制前列腺癌细胞的体内外侵袭和迁移

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与正常前列腺上皮细胞（RWPE-1）相比，GILT在多种前列腺癌细胞系中均显著高表达，尤其是在PC-3和DU145细胞中。此外，在前列腺癌细胞系中，GILT的前体（35 kDa）和成熟形式（25 kDa）都比组织样本中更明显，并且两种形式都被纳入了半定量分析。研究人员探讨了其在前列腺癌细胞，特别是前列腺癌PC-3和DU145细胞中的生物学功能。RT-qPCR和蛋白质免疫印迹实验验证了其有效性。GILT敲低对PCa细胞增殖无显著影响。划痕实验和迁移实验显示，敲低GILT后，PCa细胞的侵袭和迁移能力明显受到抑制。其次，研究人员利用小鼠肺转移模型评估了GILT在体内的生物学功能。研究人员利用GILT- shrna质粒，建立稳定敲低GILT的PC-3细胞株，并通过尾静脉注射到小鼠体内。50 d后，取小鼠肺进行成像，并对肺表面转移结节进行量化。结果表明，由于GILT缺失，肺转移显著减少。免疫组化证实小鼠肺内有转移性结节。

敲低GILT抑制前列腺癌的侵袭和迁移

GILT通过稳定cofilin促进肌动蛋白的切割解聚而促进PCa细胞转移

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有研究报道，丝切蛋白在切割肌动蛋白中的功能是通过丝氨酸-3的磷酸化和去磷酸化来调节的。敲低或过表达GILT后，PCa细胞中cofilin的总蛋白水平发生了变化，而p-cofilin的水平与总cofilin的水平相比，在两组间无明显差异。Cofilin控制G-actin和F-actin，通过重组F-actin促进细胞迁移。研究人员在PCa细胞中敲低GILT增加了F-肌动蛋白和G -肌动蛋白的比例，使肌动蛋白的平衡向聚合方向偏移，然后做了标记F-actin。免疫荧光结果显示，在PC-3细胞中，GILT敲低导致F-actin由相对均匀的荧光信号转变为弱的细胞质信号和在细胞边缘明亮的信号。通过随机选取20个视野，研究人员比较了细胞边缘（5 μm）的荧光强度与总荧光强度，结果显示GILT敲低后皮质下F-actin信号显著增加。接下来，研究人员在延时显微镜下观察细胞运动，用连续的线勾勒出每个细胞在不同时间点的中心。研究人员发现，GILT敲低显著抑制了细胞迁移的总路径长度。在PCa细胞中，过表达GILT可以增加PCa细胞的侵袭和迁移能力，并显著增加cofilin的蛋白水平，而敲低cofilin则逆转了GILT的促进作用。过表达GILT的PC-3细胞胞质中F-actin的荧光信号明显高于细胞边缘突起处。蛋白质免疫印迹实验结果显示，PC-3和DU145细胞中肌动蛋白的平衡向G -肌动蛋白方向偏移，而EE151/AA细胞中未见明显变化。此外，迁移和划痕实验证实，与cofilin结合的GILT在促进前列腺癌转移中发挥关键作用。综上所述，这些结果表明，GILT通过稳定cofilin来调节PCa细胞中的肌动蛋白动力学，从而促进PCa转移。

结论

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综上所述，本研究不仅证实了GILT在PCa细胞中的高表达，而且证明了其促进PCa细胞侵袭和迁移的作用。本研究为GILT在促进PCa转移中的作用提供了一个新的视角，可能成为PCa诊断和临床治疗的新靶点。（转化医学网360zhyx.com）

【参考资料】

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02288-0#Sec9

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