【PNAS】浙江大学开发光控肿瘤疫苗，可重塑肿瘤免疫抑制微环境并诱导长效免疫记忆

2023年2月14日，浙江大学医学院附属第一医院王杭祥课题组在美国科学院院刊《PNAS》在线发表了研究论文，以FDA批准可静脉注射的聚合物用于调控免疫药物的体内命运（如药代动力学和肿瘤靶向蓄积等），并开发光可激活的肿瘤原位疫苗，介导特异性抗肿瘤免疫反应，重塑肿瘤免疫抑制微环境并诱导长效免疫记忆。

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2210385120

研究背景

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光动力疗法产生的活性氧（ROS）引起肿瘤细胞内质网应激进而诱导免疫原性细胞死亡，释放损伤相关分子模式，如钙网蛋白外翻、核内高迁移蛋白HMGB1及胞内ATP外释。由此产生的肿瘤抗原可刺激树突状细胞成熟并活化T淋巴细胞进行肿瘤杀伤，然而仅由PDT介导的抗肿瘤免疫反应较弱。

更高的在外就餐频率与更高的全因死亡率有关

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浙江大学王杭祥课题组采用ROS敏感的缩硫酮键将3种不同聚合度的聚己内酯与TLR激动剂R848共价偶联，改善其药代动力学并最大化肿瘤蓄积。

选用优化得到的聚己内酯进一步对光敏剂焦脱镁叶绿酸-a（PPa）进行分子结构偶联，得到的聚己内酯-PPa偶联物与PCL16-TK-RESQ共组装，生成光可激活的纳米激动剂。PNA16具有高效肿瘤特异性蓄积，并可渗透至瘤内深处；近红外激光引起肿瘤细胞免疫原性死亡的同时触发瘤内R848的快速活化，原位产生肿瘤抗原与佐剂协同激活特异性抗肿瘤免疫反应。

PNA 由通过活性氧（ROS）可裂解接头连接的聚合物衍生的免疫原佐剂和聚合物衍生的光敏剂组成，后者进一步封装在两亲性基质中以进行全身注射。TLR7/8激动剂与具有不同分子量的可生物降解大分子部分的偶联能够调节小分子激动剂的药代动力学并优化小鼠的递送效率。在近红外光照射下，PNA有效地产生ROS，不仅可以消融肿瘤并诱导ICD级联反应，还可以触发TLR激动剂的按需释放。在几种临床前癌症模型中，静脉注射PNA后进行NIR肿瘤照射导致显着的肿瘤消退并抑制术后肿瘤复发和转移。此外，这种治疗深刻地将肿瘤免疫景观转变为杀瘤，在体内引发强大的肿瘤特异性T细胞启动。

研究结果

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进一步研究发现该光控疫苗在激活特异性抗肿瘤免疫反应的同时可重塑肿瘤免疫微环境，显著增强树突状细胞成熟并促进细胞毒性T淋巴细胞、自然杀伤细胞瘤内浸润，诱导肿瘤相关巨噬细胞趋向M1方向极化，后期还可刺激机体产生长效免疫记忆。

总之，该光控疫苗在多种肿瘤模型上被得以验证，呈现出优异的抗肿瘤疗效。尤其在4T1原位乳腺癌模型中，PNA注射并经红外光治疗后诱导原发性肿瘤的体积缩小，且有小鼠被治愈；并有效抑制肿瘤切除术后的转移复发，实现了无瘤长期存活。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2210385120

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。