用户登录转化医学是什么？

可改善化疗效果！南昌大学发文：新的胃癌辅助治疗策略

首页 » 《转》译 3小时前转化医学网赞(2)

导读	化疗耐药性是影响胃癌（GC）患者治疗临床疗效的最重大挑战。

4月13日，南昌大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“TMEM160 inhibits KEAP1 to suppress ferroptosis and induce chemoresistance in gastric cancer”，本研究中，研究人员报道了TMEM160可抑制胃癌细胞的铁死亡并诱导其化疗耐药性。从机制上讲，TMEM160 招募 E3 连接酶 TRIM37 促进 KEAP1 的 K48 连接泛素化和降解，从而激活 NRF2 并转录上调其靶基因 GPX4 和 SLC7A11 以抑制铁死亡。进一步的体外和体内实验表明，TMEM160 靶向与化疗联合使用对胃癌细胞的生长具有协同抑制作用，这种作用部分依赖于 NRF2。另外，TMEM160 和 NRF2 蛋白水平在胃癌组织中显著过表达，且二者共过表达是不良预后的独立因素。综上所述，这些发现表明 TMEM160 作为铁死亡的关键负调节因子，通过 TRIM37-KEAP1/NRF2 轴对胃癌的化疗耐药性产生重要影响，为胃癌患者提供了潜在的新预后因素和联合治疗策略。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07621-0#Sec35

研究背景

胃癌（GC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，在癌症相关死亡率中排名第三，严重威胁着人类健康。在中国，胃癌的早期诊断率显著偏低，这主要是由于缺乏全面的早期筛查项目，且五年生存率不足 30%，表明患者的预后极差。由于对化疗产生原发性或获得性耐药，多达 40% 至 60% 的患者会出现复发或转移，使得化疗耐药成为亟待解决的重大临床难题。因此，深入探究胃癌化疗耐药的分子机制以及准确预测化疗疗效，对于指导个体化临床治疗和改善预后至关重要。

铁死亡是一种新型的受调控的细胞死亡形式，与多种病理状况相关。KEAP1 作为底物适配体，将 NRF2 招募到 Cul3 依赖的 E3 泛素连接酶复合物中，导致 NRF2 被蛋白酶体降解。NRF2 作为转录因子，与 SLC7A11 和 GPX4 的抗氧化反应元件结合，抑制癌细胞中的铁死亡。KEAP1/NRF2 信号通路在胃癌组织中异常激活，然而，胃癌患者中 KEAP1 或 NRF2 基因的改变率非常低。因此，阐明控制 KEAP1-NRF2 通路的精确调节机制，可为癌症的发展提供新的见解，并可能成为胃癌的创新治疗策略。

TMEM160 在体内促进肿瘤生长和化疗耐药性

为了证实上述发现，研究人员在体内研究了 TMEM160 表达对胃癌生长和化疗耐药性的影响。研究人员用慢病毒稳定转染 BGC-823 和 HGC-27 细胞以敲低 TMEM160，并将 LV-shScr 和 LV-shTMEM160-#2 感染的细胞皮下植入 BALB/c 裸鼠体内。研究人员发现，与对照组相比，LV-shTMEM160-#2 组的肿瘤生长受到显著抑制，肿瘤体积和重量显著降低。在利用胃癌患者原发肿瘤细胞成功建立的胃癌 PDX 模型中也获得了类似的结果。在瘤内注射 LV-shTMEM160-#2 慢病毒后，肿瘤生长受到显著抑制。与对照组相比，LV-shTMEM160-#2 组的肿瘤生长速度显著减慢，肿瘤体积和质量显著降低。此外，在 CDX 模型中，腹腔注射 5-氟尿嘧啶进一步抑制了 LV-shTMEM160-#2 组的肿瘤生长。