【Cancer Discovery】瑞典卡罗林斯卡学院最新研究：衰老癌细胞可激活免疫细胞，促进抗肿瘤免疫

细胞衰老是一种应激反应，旨在消除不需要的、受损的或异常的细胞。这种反应包括稳定的增殖性停滞以及旺盛的促炎物质分泌（又称：衰老相关分泌表型，senescence-associated secretory phenotype，SASP）。通过SASP，衰老的细胞可以招募到免疫细胞，进而促进自身的免疫清除、恢复组织稳态。

癌细胞通常会暴露于多种已知可触发衰老的应激源，包括致癌信号、复制应激、缺氧、活性氧、营养剥夺以及肿瘤微环境中存在的细胞因子，如TGFβ；此外，各种抗癌疗法也可以诱导癌细胞衰老。因此，治疗前后的肿瘤通常包含不同比例的衰老细胞——这已被认为是一种“癌症的标记（hallmark of cancer）”。衰老癌细胞由于其较低的增殖能力，本身对肿瘤生长无促进作用；然而，衰老癌细胞可通过SASP来改变肿瘤微环境。由肿瘤内衰老细胞产生的SASP对肿瘤行为具有复杂且通常相反的影响（opposite effects）——这通常取决于多种因素，这些因素部分反映了癌症内在异质性和对癌症治疗的反应。值得注意的是，肿瘤细胞的SASP可以募集和激活CD4和CD8 T细胞，引发抗肿瘤保护（antitumor protection）。

2023年2月6号，来自瑞典卡罗林斯卡医学院的Federico Pietrocola课题组与西班牙巴塞罗那科学技术研究所的Manuel Serrano合作在Cancer Discovery杂志（IF:38.3）发表了题为“Cellular Senescence Is Immunogenic and Promotes Antitumor Immunity”的研究论文，揭示了衰老癌细胞能够被用来建立高效、保护性的CD8 T细胞依赖的抗肿瘤免疫。

https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/13/2/410/716304/Cellular-Senescence-Is-Immunogenic-and-Promotes

研究团队对来自衰老细胞的浆膜富集部分进行了蛋白质组学筛选，以鉴定对衰老细胞具有潜在免疫调节活性的蛋白质。他们一共分析了四种不同的细胞类型，并测试了七种不同的衰老条件。

通过监测衰老相关β-半乳糖苷酶(SAβG)活性和至少一种衰老相关基因的mRNA表达，研究者证实了衰老细胞的成功诱导。基因本体(GO)分析了编码在四种或四种以上衰老条件下与相应的非衰老对照相比显著增加的基因，发现“抗原加工和抗原通MHC I类呈现”是最丰富的类别。这些实验结果表明了衰老癌细胞上调了MHC-I 抗原呈递。鉴于此，研究人员想知道衰老细胞是否能在体内诱导抗原依赖的免疫反应；因此该研究引入了非癌细胞——因为与癌细胞相比，非癌细胞的免疫原性更差。

研究发现：与暴露于SIINFEKL的ova免疫小鼠的脾细胞相比，senMEF免疫小鼠的脾细胞在离体再暴露于senMEF后反应强烈，在基础活性上产生了许多斑点。有趣的是，senMEF免疫小鼠的脾细胞在体外也对非衰老MEF有反应——尽管没有senMEF那么强烈。作为额外的证据，当体外暴露于senMEF时，来自senMEF免疫动物的CD8 T细胞中的CD69和CD25表达均升高；当CD8 T细胞暴露于未衰老的MEF时，这种激活也可检测到，但程度较低。总的来说，实验结果表明衰老细胞可以激活 CD8 T 细胞。

研究结果表明衰老癌细胞由于具备IFN信号的激活、高效的抗原转移和APCs的激活、上调的抗原提呈以及改变的免疫肽结构等特性，具有很强的免疫原性。

MHC-I下调仍然是癌细胞逃避CD8 T细胞杀伤的主要机制，与衰老相关的MHC-I上调可能是克服与MHC-I下调相关的免疫逃避的重要策略。该研究也提示了基于衰老癌细胞改进抗癌疫苗接种策略的可能性。此外，鉴于衰老细胞递送抗原和激活DC细胞的能力，衰老癌细胞也可用于生产和改进DC疫苗。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/13/2/410/716304/Cellular-Senescence-Is-Immunogenic-and-Promotes

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。