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腾讯登录Science三篇连发！揭秘泛素连接酶BIRC6介导的调控凋亡和自噬的分子机制
| 导读 | 细胞凋亡（apoptosis）指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。细胞凋亡的严格调控对于后生动物的发育和预防癌症和神经退行性变等疾病至关重要。
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细胞凋亡（apoptosis）指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。细胞凋亡的严格调控对于后生动物的发育和预防癌症和神经退行性变等疾病至关重要。
近日，美国达纳法伯癌症研究所Eric S. Fischer团队、牛津大学Paul R. Elliott团队和奥地利维也纳生物中心Tim Clausen等在Science上分别发表了三篇题为“Structures of BIRC6-client complexes provide a mechanism of Smac-mediated release of caspases”，“Structural basis for SMAC-mediated antagonism of caspase inhibition by the giant ubiquitin ligase BIRC6”，“Structural basis for regulation of apoptosis and autophagy by the BIRC6/SMAC complex”的研究。三篇研究探索了关键的IAP蛋白BIRC6的结构信息，揭开了BIRC6如何结合以及抑制Caspases活性。
研究背景
01
细胞凋亡（apoptosis）指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。细胞凋亡是细胞的一种基本生物学现象，在多细胞生物去除不需要的或异常的细胞中起着必要的作用。它在生物体的进化、内环境的稳定以及多个系统的发育中起着重要的作用。细胞凋亡不仅是一种特殊的细胞死亡类型，而且具有重要的生物学意义及复杂的分子生物学机制。
凋亡是多基因严格调控的过程。这些基因在种属之间非常保守，如Bcl-2家族、caspase家族、癌基因如C-myc、抑癌基因P53等，随着分子生物学技术的发展对多种细胞凋亡的过程有了相当的认识，但是迄今为止凋亡过程确切机制尚不完全清楚。
细胞凋亡的严格调控对于后生动物的发育和预防癌症和神经退行性变等疾病至关重要。Caspase激活是凋亡的核心，而抑制凋亡(IAP)蛋白是抑制Caspase活性的主要作用分子。BIRC6作为关键的IAP蛋白以及进化上的最古老的具有E3泛素连接酶活性的IAP，它的结构基础至今未被探索。
研究结果
02
维也纳生物中心Tim Clausen、、Julian F. Ehrmann与Daniel B. Grabarczyk团队对BIRC6与caspase-9、HTRA2、SMAC和LC3B等关键凋亡和自噬蛋白的复合物进行了结构功能分析。
DOI: 10.1126/science.ade8873
冷冻电子显微镜结构显示BIRC6形成了一个兆达尔顿的新月形，围绕着一个包含客户蛋白受体位点的宽敞腔。SMAC的多价结合阻碍了客户端结合，阻碍了自噬和凋亡底物的泛素化。基于这些数据，他们讨论了BIRC6/SMAC复合物如何作为应激诱导中枢调节凋亡和自噬驱动因子。
牛津大学Paul R. Elliott团队发现，BIRC6直接限制caspases-3和-7，泛素caspases-3、 -7和-9只与非标准E1, UBA6作用。
DOI: 10.1126/science.ade8840
而研究人员发现Smac抑制了这两种机制。BIRC6单独和与SMAC复合物的冷冻电子显微镜结构显示BIRC6是一种反平行的二聚体，将底物结合模块与催化结构域并列。此外，Smac与BIRC6的多位点结合导致亚纳摩尔亲和相互作用，使Smac竞争性地取代caspases，从而对抗BIRC6的抗caspase功能。
美国达纳法伯癌症研究所Eric S. Fischer团队研究表示，Caspase激活是凋亡的核心，而抑制凋亡(IAP)蛋白是抑制Caspase活性的主要作用分子，因此是有吸引力的治疗靶点。反过来，IAPs受线粒体衍生的促凋亡因子(如Smac和HtrA2)的调控。
DOI: 10.1126/science.ade5750
通过一系列与Smac、caspases和HtrA2结合的BIRC6的冷冻电子显微镜(cryo-EM)结构，研究人员对BIRC6介导的caspase抑制和Smac释放caspase提供了分子上的理解。BIRC6的结构，以及Smac的近乎不可逆结合，解释了IAP抑制剂Smac如何有效地控制一种泛素连接酶以响应凋亡刺激。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.ade8873
https://www.science.org/doi/10.1126/science.ade5750
https://www.science.org/doi/10.1126/science.ade8840
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
近日，美国达纳法伯癌症研究所Eric S. Fischer团队、牛津大学Paul R. Elliott团队和奥地利维也纳生物中心Tim Clausen等在Science上分别发表了三篇题为“Structures of BIRC6-client complexes provide a mechanism of Smac-mediated release of caspases”，“Structural basis for SMAC-mediated antagonism of caspase inhibition by the giant ubiquitin ligase BIRC6”，“Structural basis for regulation of apoptosis and autophagy by the BIRC6/SMAC complex”的研究。三篇研究探索了关键的IAP蛋白BIRC6的结构信息，揭开了BIRC6如何结合以及抑制Caspases活性。
研究背景
01
细胞凋亡（apoptosis）指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。细胞凋亡是细胞的一种基本生物学现象，在多细胞生物去除不需要的或异常的细胞中起着必要的作用。它在生物体的进化、内环境的稳定以及多个系统的发育中起着重要的作用。细胞凋亡不仅是一种特殊的细胞死亡类型，而且具有重要的生物学意义及复杂的分子生物学机制。
凋亡是多基因严格调控的过程。这些基因在种属之间非常保守，如Bcl-2家族、caspase家族、癌基因如C-myc、抑癌基因P53等，随着分子生物学技术的发展对多种细胞凋亡的过程有了相当的认识，但是迄今为止凋亡过程确切机制尚不完全清楚。
细胞凋亡的严格调控对于后生动物的发育和预防癌症和神经退行性变等疾病至关重要。Caspase激活是凋亡的核心，而抑制凋亡(IAP)蛋白是抑制Caspase活性的主要作用分子。BIRC6作为关键的IAP蛋白以及进化上的最古老的具有E3泛素连接酶活性的IAP，它的结构基础至今未被探索。
研究结果
02
维也纳生物中心Tim Clausen、、Julian F. Ehrmann与Daniel B. Grabarczyk团队对BIRC6与caspase-9、HTRA2、SMAC和LC3B等关键凋亡和自噬蛋白的复合物进行了结构功能分析。
DOI: 10.1126/science.ade8873
冷冻电子显微镜结构显示BIRC6形成了一个兆达尔顿的新月形，围绕着一个包含客户蛋白受体位点的宽敞腔。SMAC的多价结合阻碍了客户端结合，阻碍了自噬和凋亡底物的泛素化。基于这些数据，他们讨论了BIRC6/SMAC复合物如何作为应激诱导中枢调节凋亡和自噬驱动因子。
牛津大学Paul R. Elliott团队发现，BIRC6直接限制caspases-3和-7，泛素caspases-3、 -7和-9只与非标准E1, UBA6作用。
DOI: 10.1126/science.ade8840
而研究人员发现Smac抑制了这两种机制。BIRC6单独和与SMAC复合物的冷冻电子显微镜结构显示BIRC6是一种反平行的二聚体，将底物结合模块与催化结构域并列。此外，Smac与BIRC6的多位点结合导致亚纳摩尔亲和相互作用，使Smac竞争性地取代caspases，从而对抗BIRC6的抗caspase功能。
美国达纳法伯癌症研究所Eric S. Fischer团队研究表示，Caspase激活是凋亡的核心，而抑制凋亡(IAP)蛋白是抑制Caspase活性的主要作用分子，因此是有吸引力的治疗靶点。反过来，IAPs受线粒体衍生的促凋亡因子(如Smac和HtrA2)的调控。
DOI: 10.1126/science.ade5750
通过一系列与Smac、caspases和HtrA2结合的BIRC6的冷冻电子显微镜(cryo-EM)结构，研究人员对BIRC6介导的caspase抑制和Smac释放caspase提供了分子上的理解。BIRC6的结构，以及Smac的近乎不可逆结合，解释了IAP抑制剂Smac如何有效地控制一种泛素连接酶以响应凋亡刺激。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.ade8873
https://www.science.org/doi/10.1126/science.ade5750
https://www.science.org/doi/10.1126/science.ade8840
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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