重磅！牛津大学等研究发现新的免疫原性肽，可加速抗肿瘤反应，助力设计新型癌症疫苗

研究论文“Long non-coding RNA-derived peptides are immunogenic and drive a potent anti-tumour response”于近日发表在《Nature Communications》上，最终结果表明lncRNA基因编码可作为癌症疫苗部署的免疫原性肽。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-36826-0#Sec10

lncRNA基因

基因组分析表明，人类基因组中含有一组多样化和广泛化的lncRNA基因。相对较少的lncRNA被描述为以与mRNA类似的方式进行处理和剪接。lncRNA是否具有生物学重要性仍然是一个广泛争论的话题;一些lncRNA已被赋予细胞功能，例如，在染色质生物学中和其他研究涉及 RNC 生物发生中的 lncRNA2。此外，一些lncRNA基因与癌症有关，例如MALAT1，这是一种高度保守的lncRNA，在细胞中大量表达，最初被确定为在转移性肺癌中表现出高表达。在小鼠转移性癌症模型中，MALAT1的缺失导致原发性肿瘤分化和转移显著减少。此外，MALAT1 RNA被认为在转录和转录后水平的调节基因中发挥作用。

E2F1和PRMT5对lncRNA衍生抗原呈递的调节

研究将pRb-E2F途径和PRMT5（一种关键的癌症相关酶）与lncRNA基因表达的控制联系起来。pRb-E2F通路是细胞生长和分裂的中枢调节因子，是人类癌症中受致癌去调控的主要通路之一。PRMT5在癌症中经常升高，其活性通过甲基化事件与E2F1整合，从而在E2F控制下扩增靶基因。鉴于PRMT5在许多癌症中的过度表达，结合pRb-E2F途径频繁（如果不是普遍的话）去调控，这两个中枢调节因子的交集很可能在驱动恶性表型方面很重要。与这一想法一致，我们在这里扩展了PRMT5和E2F1的作用，表明它们在非编码基因组中起着调节作用。其中一项重要发现在PRMT5和E2F1控制下发现了许多lncRNA，以编码与MHC I类蛋白组装的肽。因此，结果突出了E2F途径与PRMT5之间的相互作用，肿瘤细胞向免疫系统呈递抗原。

有人提出PRMT5酶活性和E2F1转录活性影响许多lncRNA的表达，随后将其翻译成多肽，这些多肽可以被加工以产生表位以呈现在MHC I类蛋白质复合物上。用化合物T5-1对PRMT44活性进行药理学操作导致编码免疫原性肽的几种lncRNA转录本的表达改变。我们建议，随后通过MHC I类复合物呈现这些免疫原性肽有助于增加观察到的肿瘤微环境的免疫细胞浸润。

我们的结论反映了对癌细胞上MHC I类蛋白肽组成的彻底免疫肽控制分析，在人和小鼠细胞上进行，其中鉴定了由lncRNA基因编码的很大一部分肽。这些lncRNA基因中的许多除了是直接的E5F2靶基因外，还受到PRMT1的药理学抑制的调节。正是通过这种相互作用，PRMT5和E2F1都能够调节癌细胞的抗原呈递。有趣的是，MALAT1是我们发现编码抗原肽的众多lncRNA之一，从而通过将其lncRNA表达与衍生肽和抗原呈递连接来扩展MALAT1在癌症中的重要性。虽然我们目前无法评论这种MALAT1衍生肽的潜在免疫原性，但其他已部署生物信息学方法的研究表明，肿瘤相关抗原可以来自基因组的非规范部分，尽管这一概念仍有待证明。

研究意义

我们的研究结果强调，非编码基因组是肿瘤相关抗原的意想不到的丰富来源，可以通过MHC I类相关肽的经典途径呈现给免疫系统。通过对PRMT5和E2F1活性的药理学操作来解锁其表达的能力使得控制肿瘤细胞免疫原性的潜在强大治疗方法成为可能。最终，这些信息可以让我们设计出有效的癌症疫苗，通过操纵来自非编码基因组的抗原，与特定类型的癌症保持一致。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-36826-0#Sec10

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。