重磅！复旦大学史颖弘/樊嘉/刘卫仁发现CD36+调节肿瘤细胞免疫逃逸的新机制，并为肝细胞癌提供免疫抑制微环境

3月6日，复旦大学史颖弘、樊嘉及刘卫仁在《Cell Discovery》发表题为“CD36+ cancer-associated fibroblasts provide immunosuppressive microenvironment for hepatocellular carcinoma via secretion of macrophage migration inhibitory factor”的研究论文，该研究表明CD36+癌相关成纤维细胞通过分泌巨噬细胞迁移抑制因子为肝细胞癌提供免疫抑制微环境。

https://www.nature.com/articles/s41421-023-00529-z

研究背景

肝细胞癌(HCC)是全球癌症相关死亡的第四大原因，而慢性乙型肝炎(HBV)病毒感染是主要危险因素。手术切除后的复发率仍然很高，不可切除的HCC患者预后仍然很差，治疗方案有限。HCC的肿瘤微环境(TME)的一个显著特征是大量的癌症相关成纤维细胞(CAFs)，它可以分泌多种细胞因子、趋化因子和生长因子，直接和间接地支持癌细胞。尽管这些CAF衍生因子作为癌细胞的直接生存信号，但它们也通过抑制免疫效应细胞的活性和募集免疫抑制细胞来改变免疫细胞环境，使癌细胞能够逃避免疫监测。

研究人员使用scRNA-seq全面描绘了人类HCC的转录组景观，并在单细胞分辨率下揭示了HCC细胞，MDSC和CD36 CAF之间的新型细胞的相互作用。具体而言，scRNA-seq已被应用于肝内胆管癌(ICC)中将CAFs分离为炎症(iCAF)和肌成纤维细胞(myCAF)亚群，这些亚群显示出不同的配体-受体相互作用，并通过不同的CAFs -癌细胞相互作用促进ICC 。然而，在HCC中，基质异质性，特别是CAFs，以及恶性细胞和基质细胞在单细胞分辨率下的相互作用仍然知之甚少。尽管先前的研究报道了CAFs通过各种机制调节HCC的进展，而不管肿瘤中的CAF亚型如何，目前尚不清楚HCC中是否存在不同的CAF亚群的原机制，而且CAFs与TME中其他成分之间复杂的串扰仍不清楚，特别是对于不同的CAF亚型。

研究进展

scRNA-seq分析已被用于阐明多种癌症类型的组成细胞类型，包括CAF5。我们通过跨物种分析确定了HCC组织中5个常见且不同的CAF亚群，即vCAF，mCAFs，lpmCAFs，lpCAFs和apCAFs。

先前的研究表明，CAF和HCC细胞通过多种分子机制介导的串扰。然而，这些研究不能排除CAF亚群调节肝细胞癌进展的其他机制。通过详细说明HCC肿瘤中存在的CAF的不同亚群，我们在人和鼠CAF亚型中发现了一个标记基因（CD36），这些基因在HCC中特异性富集。SCENIC分析进一步表明，CAF亚簇在体内具有多种功能，而脂质代谢途径和CEBPs在lpmCAFs和lpCAFs中均高度富集。我们的研究确定CD36是lmpCAF和lpCAF群体的标志物。

作为一种膜糖蛋白，CD36 已在许多哺乳动物细胞类型中进行了研究，例如脂肪细胞、巨噬细胞和肝细胞。然而，人们对其在CAF中的作用知之甚少。然后我们发现，与其他CAF相比，这些CAF分泌了高水平的MIF，之前有报道称这些CAFs可以促进TME中的MDSC积累。我们的数据进一步表明，CD36 CAF衍生的MIF通过增强MDSC扩增和抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫来促进免疫抑制TME和癌症干性。

研究意义

我们的研究揭示了TME中的一种免疫抑制模式，为进一步探索打开了脂质氧化和癌症免疫治疗之间未被重视的联系。MIF可以通过增加肿瘤内单核细胞MDSC的丰度来增强免疫抑制TME。我们的研究进一步证实，用SSO靶向TME中的CD36可以作为免疫治疗的治疗辅助剂。这项研究的局限性是从HCC组织测序的CAF数量相对较少。然而，重要的是要强调我们的CAF子簇也可以在其他HCC scRNA-seq数据集中进行验证。

总的来说，研究结果在单细胞水平上提供了全面的HCC转录组景观，并确定了由脂质过氧化诱导的CD36 CAF分泌的MIF调节肿瘤细胞免疫逃逸的新机制。靶向CD36可有效提高免疫治疗的治疗效果。目前，需要进一步的研究来确定诱导不同CAF亚型形成和激活的肿瘤内信号，并确定其他CAF亚型在TME和肿瘤免疫中的作用。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41421-023-00529-z

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。