【Nature子刊】代谢重编程促癌！中山大学兰平、何真发现结直肠癌进展的调控新机制

3月7日，中山大学兰平及何真在《Cell Discovery》在线发表题为“Reprogramming of palmitic acid induced by dephosphorylation of ACOX1 promotes β-catenin palmitoylation to drive colorectal cancer progression”的研究论文，研究表明ACOX1去磷酸化诱导的棕榈酸重编程促进β-连环蛋白棕榈酰化，驱动结直肠癌进展。

https://www.nature.com/articles/s41421-022-00515-x

研究背景

代谢酶酰基辅酶A氧化酶1（ACOX1）是过氧化物酶体脂肪酸β氧化中的限速酶，催化酰基辅酶A转化为烯酰辅酶A6。ACOX1优先氧化长或超长直链脂肪酸，而相关酶ACOX2和ACOX3分解代谢参与胆汁酸合成的支链脂肪酸和中间体。敲除ACOX1可促进小鼠肝细胞癌，ACOX1的过表达抑制口腔癌进展。此外，ACOX1作为mir-15B-5p的靶基因抑制肿瘤细胞转移。这些研究表明ACOX1在癌症中的抑制作用。然而，由代谢酶ACOX1的翻译后修饰失调引起的代谢重编程在结直肠癌（CRC）中的作用仍然难以捉摸。

棕榈酸（PA）是一种ACOX1底物和高脂肪饮食中的主要脂肪酸，已被证明可以产生能量并调节参与癌症发展的细胞内信号分子。先前的研究已经确定，PA以CD36依赖性方式促进黑色素瘤，乳腺癌和胃癌的转移，并且还通过激活STAT3信号传导促进前列腺癌的生长。最近的研究表明，膳食代谢物PA通过调节口腔癌和黑色素瘤中的H3K4me3来改变转录和染色质程序。此外，PA可以在称为棕榈酰化的过程中修饰半胱氨酸残基。越来越多的证据表明，蛋白质（如PDL1，GULT1，STAT3和IFNGR1）的棕榈酰化会影响蛋白质功能和肿瘤进展。然而，ACOX1介导的PA重编程是否通过调节蛋白棕榈酰化影响肿瘤进展仍未知。

β-连环蛋白信号传导对于维持细胞稳态和胚胎发育至关重要，并且与肿瘤细胞增殖、凋亡、侵袭、干性和化疗耐药性有关。研究表明，β-连环蛋白信号在超过90%的CRC患者中异常激活。β-连环蛋白的翻译后修饰（如磷酸化、泛素化、乙酰化和糖基化）已被证明可以调节β-连环蛋白信号传导。此外，新出现的证据表明，PA补充了β连环蛋白信号活性19。然而，β-连环蛋白是否可以被PA棕榈酰化仍不清楚。

ACOX1耗竭促进结直肠癌发生

为了确定ACOX1是否是CRC中的肿瘤抑制因子，研究人员分别使用CRC细胞系（HCT1，RKO，HCT1，HCT1和SW15）中的标志标记ACOX8或ACOX116特异性短发夹RNA（shRNA）异位表达或沉默ACOX620。研究观察到ACOX1的耗竭促进了CRC细胞增殖和集落形成，而ACOX1的过表达抑制了CRC细胞的增殖和迁移。

ACOX1的耗竭促进小鼠体外CRC细胞增殖和结直肠癌发生

为了进一步证实ACOX1在体内抑制结直肠癌发生，研究人员建立了两种CRC小鼠模型：AOM / DSS和APCMin/+/DSS。正如预期的那样，ACOX1耗竭的小鼠表现出更多的肿瘤，更大的肿瘤和更多的组织学发育不良。为了更好地阐明ACOX1在CRC中的抑制作用，研究人员收集了临床CRC样本并构建了患者来源的异种移植（PDX）模型。与上述结果一致，慢病毒的ACOX1过表达抑制了PDX模型中的肿瘤生长。这些发现表明ACOX1在体外和体内抑制结直肠癌发生。

研究意义

总之，研究结果表明，ACOX1是一种肿瘤抑制因子，通过调节PA介导的β-连环蛋白棕榈酰化和稳定，对监督β-连环蛋白信号传导至关重要。除此之外，研究人员还提出，通过DUSP14或β-catenin棕榈酰化抑制ACOX1去磷酸化作为CRC治疗的可行选择。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41421-022-00515-x

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。