甲流来袭，发烧嗜睡？《自然》揭秘：触发流感症状的“幕后操手”是我们用心良苦的大脑！

该论文的通讯作者为来自哈佛医学院细胞生物学系的Stephen Liberles教授；Liberles教授及其团队致力于研究大脑和身体之间是如何通过交流来控制生理机能的——例如，大脑是如何处理来自内脏器官的感觉信息，某些感觉信号又是如何引发或抑制恶心感的。在该篇最新论文中，Liberles实验室向人们展示了呼吸道感染疾病与大脑之间的联系：尽管感染源头不在大脑，但通过安插在远端的某类神经元，大脑仍可以在呼吸道被感染的早期感知到病原体的存在，并产生防御性反应。

https://www.nature.com/articles/s41586-023-05796-0

一直以来，除了细胞免疫因子，身体产生的前列腺素E2（PGE2）也被认为是引发发烧、恶心等呼吸道感染症状的关键因素——PGE2可以通过血脑屏障（BBB）直接作用于下丘脑神经元，而像布洛芬、阿司匹林等药物能够阻断PGE2进而缓解症状。Liberles教授团队推测，人体内应该存在某种专门探测前列腺素的“疾病神经元”，为此，团队开始探索这种神经元细胞的真实身份。

首先，研究者观察到，小鼠在感染流感后，会出现一些与人类相同的症状；当研究者使用阿司匹林、布洛芬以及一种靶向前列腺素受体（EP3）的抑制剂治疗感染的小鼠时，小鼠的症状得到了缓解。该结果让研究者将前列腺素受体（EP3）与上述“疾病神经元”联系起来，推测EP3极有可能存在于这类神经元上，使得此类神经元能够探测到前列腺素E2（PGE2）并向大脑“报告”呼吸道中存在病毒感染。

为此，研究者对基因工程小鼠的某些类型的神经元上的EP3受体基因进行了特异性敲除，以探究到底哪类神经元才是“幕后操手”。结果显示，GABRA1神经元在敲除编码EP3受体基因之后，小鼠的流感症状有所减轻；同时，选择性地杀死GABRA1神经元也会减轻感染小鼠的疾病症状。值得一提的是，GABRA1神经元位于小鼠颈部，从扁桃体延伸到脑干；而扁桃体区域是外部空气和气道内空气交汇的界面，该区域富集体了众多免疫细胞，当它们遇到病原体时会大量产生前列腺素。

相比于对照小鼠（黑色线条），GABRA1神经元敲除编码EP3受体基因的感染小鼠（红色线条）的疾病症状有所减轻。流感入侵小鼠体内后，其舌咽神经中就会有一些神经元接收PGE2信号，并传递给大脑。

Liberles教授表示：“这项研究帮助我们开始了解病原体检测的基本机制以及它与神经系统的之间的关系。直到现在，神经系统在很大程度上都还披着神秘的面纱。舌咽神经上的这些特殊神经元向大脑转达了‘此处有病原体’的信号，这也进一步解释了布洛芬、阿司匹林药物为什么能减轻流感症状，甚至可能提升生存率。”

如此看来，是我们的大脑在幕后导演了这一场生病“戏剧”；从进化的角度看，这是一种积极的防御性机制：将病原体对呼吸道的感染迅速地传递给大脑，以触发一系列免疫反应和防御措施对抗疾病。但是，并非所有的响应都是有益的，严重的症状或将损害机体，提高个体重症或死亡风险。此研究给我们的一个重要启示就是，我们或许可以通过清除GABRA1神经元、抑制PGE2受体的活性或使用布洛芬等药物抑制PGE2合成这些方法来减缓流感感染早期的症状，以提升某些特定个体的生存率。

当然，这项研究并没有给出全部的答案——GABRA1神经元只在流感感染的第一阶段起作用，这一阶段影响上呼吸道，持续大约一周时间。Liberles教授表示，当流感病毒感染下呼吸道之后，另一条神经通路将接管驱动疾病行为的工作，并且此阶段的症状（例如白肺）将更加严重。如果能找到一种方法来阻断第二种途径，那将为治疗呼吸道感染的重症患者带来巨大希望。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.eurekalert.org/news-releases/981873

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。