破译病毒的“天敌”——免疫细胞！波恩大学最新研究出炉

TBK1酶是先天免疫系统的重要组成部分，在抵御病毒的过程中起着关键作用。在突变诱导的TBK1功能丧失后，患者对病毒感染的易感性增加。引人注目的是，如果TBK1根本不表达，则达不到这种临床效果。这种所谓的差异背后的机制现在已经由波恩大学的研究人员阐明，研究论文于近日发表在《Frontiers in Immunology》杂志上。

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2023.1073608/full

对病毒感染的易感性

TBK1基因的点突变可能导致TBK1功能丧失。在人类中，这表现为对病毒感染的临床易感性。引人注目的是，如果TBK1不表达并且在细胞中完全缺乏，则不会观察到这种效应。

“令人惊讶的是，人类中TBK1表达的完全缺失与抗病毒反应的减少无关，”Martin Schlee教授说。到目前为止，尚不清楚为什么TBK1表达的完全丧失在免疫能力方面比影响激酶功能的TBK1突变耐受性更好。

第二种与TBK1非常相似的酶在其中起着重要作用：IkB激酶ε，简称IKKepsilon。

——Julia Wegner博士

就像TBK1一样，IKKepsilon作用于PRR的下游并控制干扰素的表达。这两种蛋白质在结构上也非常相似，具有超过60%的序列同源性。一个新的发现是TBK1对IKKepsilon有直接影响。

没有半途而废的措施

TBK1降低了IKKepsilon的稳定性。这个过程与蛋白质的酶功能无关。因此，由于点突变而无功能的TBK1仍然能够破坏IKKepsilon的稳定性，这导致人类免疫细胞中激酶IKKepsilon的持续降解。

因此，TBK1表达的缺失导致IKKepsilon丰度增加。这种机制确保尽管没有TBK1，也能发生抗病毒免疫反应。另一方面，由点突变诱导的TBK1功能丧失并不能阻止IKKepsilon的不稳定和降解，因此最终这两个因素都无法用于病毒防御。结果是对病毒感染的易感性增加。

在机制上，我们已经证明TBK1的催化活性不参与增强IKKε降解：激酶死亡的TBK1突变体仍然能够破坏IKKε蛋白的稳定性，从而排除了IKKε降解由磷酸化依赖性泛素化控制，因为它在NF-κB活化过程中已知IκBα。此外，最近描述的TBK3的内在E1泛素连接酶活性被发现对降低IKKε蛋白表达是可有可无的。因此，TBK1可能通过招募辅助因子来诱导IKKε降解。

病毒武器

因此，在健康的生物体中，增加的IKKepsilon量可以补偿TBK1的损失。当病毒专门试图消除身体自身的防御时，这一点变得尤为重要。单纯疱疹病毒1（HSV-1）、人类免疫缺陷病毒 （HIV） 以及严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 （SARS-CoV-2） 能够特异性诱导 TBK1 降解。此外，几种细菌物种能够引起TBK1的降解。

“我们的数据清楚地表明，人类免疫细胞具有重要的备份机制，”Wegner博士解释说。“即使发生病原体诱导的TBK1降解，它们也能够保持有效的抗病毒反应。此外，该机制在TBK1遗传丢失的情况下也有效。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2023.1073608/full

https://www.news-medical.net/news/20230310/Important-backup-mechanism-of-human-immune-cells-elucidated.aspx

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。