最新！清华大学陈立功课题组合作揭示线粒体载体转运蛋白在肝脏脂质代谢中的作用与机制

近日，清华大学药学院陈立功课题组及其合作者共同研究并发现肝脏特异性线粒体载体蛋白SLC25A47通过激活AMPKα介导脂质代谢稳态，其表达缺陷参与了非酒精性脂肪肝和肝细胞癌等疾病的发生与发展。研究论文“Hepatic mitochondrial NAD+ transporter SLC25A47 activates AMPKα mediating lipid metabolism and tumorigenesis”发表在《Hepatology》杂志上。

https://doi.org/10.1097/hep.0000000000000314

研究背景

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是目前公认的世界范围内最普遍的慢性肝病，给世界公共卫生事业带来了沉重的负担。SLC转运蛋白广泛表达在人体的各种组织中，其成员众多，广泛分布在细胞膜和各类细胞器膜上，在各个组织中充当着“代谢门控”的角色，全基因组关联分析发现SLC转运蛋白在人类疾病中起着至关重要的作用，其表达具有组织特异性，有望成为治疗代谢性疾病等疾病的新靶点。

二甲双胍可以通过增加细胞能量传感器AMPKα的活性改善临床前动物模型的NAFLD。该研究发现二甲双胍影响多种SLC转运蛋白的表达，其中以SLC25A47的变化最为显著。SLC25A47特异性高度表达在肝脏组织中，但它的转运底物以及在生理代谢调控方面发挥的作用尚待进一步研究。

研究方法和结果

研究人员使用二甲双胍治疗肝细胞发现，二甲双胍可以转录激活SLC25A47的表达，而这是AMPKα磷酸化所必需的。SLC25A47缺陷小鼠的肝脂质含量、甘油三酯和胆固醇水平升高，研究发现SLC25A47缺乏抑制AMPKα磷酸化，导致核SREBPs积累增加，脂肪酸和胆固醇生物合成活性增加。相反，当SLC25A47在小鼠肝脏中过表达时，AMPKα被激活，并导致脂肪生成的抑制。

此外，使用二乙基亚硝胺（DEN）诱导的小鼠HCC模型，研究人员发现SLC25A47的缺失通过激活的mTOR级联促进HCC肿瘤发生和发展。利用SLC25A47的同源性模型和人代谢组数据库的虚拟筛选，研究人员证明了NAD+是SLC25A47的内源性底物，并且在SLC25A47缺陷小鼠中NAD+依赖性SIRT3的活性下降，随后AMPKα失活，减缓高脂饮食小鼠肝脏中的脂肪积累。

SLC25A47通过激活AMPKα介导脂质代谢稳态

研究意义

总而言之，本研究结果表明，SLC25A47是一种肝细胞特异性线粒体NAD+转运蛋白，是二甲双胍的药理学靶点之一，通过AMPKα调节脂质稳态，并可能作为治疗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和HCC的潜在药物靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.tsinghua.edu.cn/info/1175/101812.htm

https://doi.org/10.1097/hep.0000000000000314

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。