重磅！多国联合研究发现肠道微生物组在应对CAR-T细胞癌症免疫疗法中发挥关键作用

近日，德国、美国、以色列等国家联合在《Nature Medicine》发表研究论文 “A non-antibiotic-disrupted gut microbiome is associated with clinical responses to CD19-CAR-T cell cancer immunotherapy”，研究发现肠道微生物组在应对CAR-T细胞癌症免疫疗法中发挥关键作用。

https://www.nature.com/articles/s41591-023-02234-6

研究概述

来自人体研究和临床前实验的越来越多的证据表明，肠道微生物组可以调节T细胞驱动的癌症免疫疗法的疗效，例如免疫检查点阻断。CD19嵌合抗原受体（CAR）-T细胞的免疫疗法为某些形式的难治性和复发性B细胞白血病或淋巴瘤患者开辟了新的治疗选择。但这种治疗受到反应中相当大的异质性的阻碍，只有多达 40% 的患者能够实现完全和长期缓解。

由DKFZ-Weizmann科学研究所微生物组和癌症桥接部门主任Eran Elinav领导的来自德国和美国多个中心的研究人员发现，肠道微生物组可能调节CD19 CAR-T细胞免疫疗法对B细胞白血病和淋巴瘤患者的疗效。

这项同类中规模最大的前瞻性研究跟踪了172名先前多次化疗失败的淋巴瘤患者，从CAR T免疫治疗开始之前到两年后。有趣的是，与接受其他抗生素的患者和治疗前未接受抗生素治疗的患者相比，接受广谱（“高风险”）抗生素亚群（如美罗培南、哌拉西林-他唑巴坦或头孢吡肟）的患者中有20%对后续CAR-T治疗的临床反应改变。然而，这种与抗生素相关的降低CAR-T治疗反应不是由抗生素本身的作用驱动的，而是由这样一个事实驱动的，即在开始CAR-T治疗之前接受“高风险”抗生素治疗的患者往往具有更高的治疗前肿瘤负担和全身炎症与非抗生素治疗的患者相比。这些不利的治疗前条件使随后的CAR-T治疗效果降低。

重要的是，将这些混杂的“高风险”抗生素治疗患者排除在分析之外，使研究人员能够确定CAR-T治疗前肠道微生物组与随后对免疫治疗的临床反应（包括患者的生存）之间的强烈且先前被掩盖的关联。

为了进一步加强起始微生物组与CAR-T在地理，饮食和其他“本地”混杂因素中的功效之间的联系，研究人员接下来使用在德国患者身上训练的机器学习模型，然后应用于各自的美国患者。重要的是，这些模型能够有效地预测治疗结果，但只有在排除暴露于“高风险”抗生素的患者时。

换句话说，该研究表明，淋巴瘤患者的治疗前肠道微生物组可以帮助预测他们对人群中随后的CD19 CAR-T治疗的反应，除非他们的微生物组被广谱抗生素破坏。研究人员确定了几个关键的微生物组特征，能够预测CAR-T的功效，包括拟杆菌，瘤胃球菌，真杆菌和Akkermansia的种类。其中，Akkermansia也与这些患者中较高的基线外周T细胞水平有关。

研究意义

总之，这项研究揭示了微生物组与CAR-T结果之间的强烈关联，Christoph Stein-Thoeringer（现任德国蒂宾根大学医学中心教授）认为可能有助于开发基于微生物组的CAR-T细胞免疫治疗结果预测。此外，这项研究的结果可能有助于更好地了解不同患者的差异CAR-T细胞活化，持久性和临床疗效。该研究还强调需要进一步调查肠道微生物组与癌症免疫治疗结果之间关系的因果性质。

Eran Elinav说：“这些令人兴奋的发现体现了我们独特的微生物组特征的潜力，可以用作包括癌症在内的多种人类疾病中疾病和治疗反应的可能标志物。随着进一步的研究，我们希望基于微生物组的诊断和疗法将被纳入精准肿瘤学领域。” （转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2023-03-gut-microbiome-play-key-role.html

https://www.nature.com/articles/s41591-023-02234-6

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。