复旦团队再突破！邵志敏、江一舟、王中华基于亚分型的平台指导预处理转移性三阴性乳腺癌的精准医疗

3月28日，复旦大学邵志敏、江一舟及王中华在《Cell Research》（IF=46）在线发表题为“Subtyping-based platform guides precision medicine for heavily pretreated metastatic triple-negative breast cancer: The FUTURE phase II umbrella clinical trial”的研究论文，该研究进行了一项FUTURE II期伞式临床试验，旨在探索基于亚分型的策略是否可以改善转移性TNBC患者的预后。

https://www.nature.com/articles/s41422-023-00795-2

研究背景

在这项前瞻性伞形试验中，研究人员评估了基于亚分型的精准策略在经过严重预处理的转移性TNBC患者中的可行性和临床实用性。我们的工作建立了一个亚型平台，基于对分子特征的识别而不是基因组改变来导航TNBC的精确治疗。这项工作的主要目的是突出平台的优越性，而不是特定药物或方案的优越性，因为药物开发的未来进展可能会取代领先药物。

这项研究的显著成就包括：（1）我们证明TNBC亚型联合NGS在临床上对于匹配和招募患者是可行的，在先前的组达到徒劳或疗效边界后，同时引入和进行新的生物标志物驱动的治疗组;（2）在亚型和基因组特征的双定向治疗策略中证实了有希望的结果，这些结果可以转化为长期生存获益;（3）整合基因组和临床病理学分析说明了临床和基因组参数与治疗效果的关联，对于反应不理想的组，测试了新型ADC，为进一步探索提供了线索。

研究结果

FUTURE研究招募了141名TNBC患者。与大多数专注于特定疗法的伞形试验不同，这项研究主要由分子亚型而不是单基因改变驱动。因此，由于根据分子亚型分配治疗，FUTURE允许招募更多筛查患者（93.4% [141/151]，而大多数生物标志物驱动的研究的入组率为10%–20%），这对于多线化疗进展后治疗选择有限的mTNBC患者至关重要。此外，采用贝叶斯预测概率使每组样本量的充分性更加灵活，允许快速有效地测试药物组合的潜在疗效，特别是在入组率相对较低的组中。

FUTURE试用模式。使用FUSCC NGS组合测试和IHC亚型将经过大量预处理的mTNBC患者分层为7组。

研究发现，A组，C组，E组和G组显示出良好的结果。对于 C 组，IM 亚型中 PD-1 阻断加化疗的结果显示，在对经过大量预处理的转移性 TNBC 患者进行的前瞻性试验中报告的 ORR 最高。C组的一个亮点是使用CD8来定义IM亚型并匹配“免疫热”肿瘤，验证了我们提出的初始假设。C组实现了43.5%的ORR，中位PFS为4.6个月，中位OS为16.1个月。此外，有利的反应非常持久，中位持续时间为8.6个月。这也在FUTURE-C-Plus试验中得到了验证，其中卡瑞珠单抗骨干方案在CD8晚期TNBC患者的一线治疗中实现了81.3%的ORR和13.6个月的中位PFS。随后的随机对照III期研究（NCT05134194）正在进行中。

达到预定疗效边界的肿瘤反应

相比之下，B组、D组和F组的治疗效果不理想。对于具有BRCA种系突变的BLIS，D组测试了PARP抑制剂加法米替尼的疗效，但只有2名患者有反应，这可能是由于先前使用铂类药物所致。D组的所有患者均接受过铂类药物治疗，其中8例患者在铂类药物治疗期间出现进展。这些患者被认为对PARP抑制剂产生耐药性，并被排除在评估PARP抑制剂疗效的临床试验之外。此外，我们实验证明抗Trop-2 ADC在BLIS亚型中具有很强的抑制作用，可能是由于BLIS中较高的TACSTD2表达。因此，抗 Trop-2 ADC 在治疗 BLIS 亚型患者中可能具有很好的应用前景。同时，尽管先前的研究表明LAR亚型丰富了Chr9p21损失，但由于CDKN2A丢失/缺失18以及PI3K信号通路中的体细胞突变，B组的总体疗效令人失望，患者对CDK4/6抑制剂或mTOR抑制剂的AR抑制剂没有反应，中位PFS为1.9个月。

研究意义

总的来说，FUTURE是一项试点研究，旨在为临床实践提供线索。基于亚分型和基因组测序指导的策略在经过大量预处理的转移性TNBC患者中促进了有希望的疗效和可控的毒性。作为新型靶向治疗方案的动态和持续平台，FUTURE可以在分型的背景下对潜在的新药物-生物标志物组合进行有效测试，为扩展试验中的进一步验证提供线索（转化医学网360zhyx.com）。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41422-023-00795-2

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。