最新！国外研究团队揭秘凋亡细胞死亡如何增强邻近活肿瘤细胞的转移性生长

近日，美国研究团队在《Nature Cancer》上发表研究论文“Apoptosis-induced nuclear expulsion in tumor cells drives S100a4-mediated metastatic outgrowth through the RAGE pathway”，研究证明了凋亡细胞死亡如何增强邻近活肿瘤细胞的转移性生长。

https://www.nature.com/articles/s43018-023-00524-z

研究背景

转移是一个以大量细胞死亡为特征的过程，只有最适中的肿瘤细胞才可以存活下来，从而在远处器官定植。细胞死亡的形式不同，具有不同的形态、分子和遗传特征。凋亡细胞死亡是一种看似有益的治疗结果，然而，肿瘤细胞可以利用这种结果来增强转移功能。事实上，高凋亡指数与非小细胞肺癌、淋巴瘤和胶质母细胞瘤的预后不良相关。其潜在的机制一直令人困惑，现在越来越明显的是，凋亡细胞通过释放丝裂原信号来影响附近的肿瘤细胞、细胞外囊泡、炎症介质和代谢物。然而，目前尚不清楚从垂死的肿瘤细胞释放的染色质会发生什么，以及它如何影响附近的活肿瘤细胞。

RAGE是一种多配体受体，通过参与MAPK，AKT和核因子（NF）-κB等信号级联在癌症中发挥关键作用，这些信号级联会影响细胞增殖，凋亡，自噬和迁移。几种蛋白质结合RAGE，例如S100a4和高迁移率基团结合蛋白（HMGB），在肿瘤微环境介导的转移进展中起关键作用;然而，肿瘤细胞是否产生细胞外S100a4或其他RAGE配体以及功能机制仍有待研究。

研究结果

研究人员首先发现Padi4是核排出介导的转移性生长所必需的，这与Padi4通过细胞外染色质网络促进肺转移的观察结果一致。其次，他们发现细胞凋亡或离子载体介导的钙内流都可以激活Padi4。内质网钙通道对细胞凋亡过程中的钙调节至关重要;然而，这是否在促进细胞凋亡诱导的核排出中起作用需要进一步研究。第三，半胱天冬酶活化和伴随的钙刺对于细胞凋亡诱导的核排出至关重要。这里和上面的核驱逐的分子特征只是一个开始。可以感知到，可能存在其他形式的细胞过程，其中核内容物被排出到细胞外空间和肿瘤细胞以外的许多细胞类型中。因此，人们很容易广泛地使用核排出和NEP的这种新命名法，涵盖肿瘤细胞，中性粒细胞和其他细胞类型，以便更好地进行表征和科学理解。

细胞凋亡以Padi4依赖性方式触发癌细胞中的核排斥。

核排出增强了转移性生长，但没有增加转移结节的数量，表明它对微观到宏观转移的转变有更高的影响。染色质结合的S100a4对转移性生长的影响与细胞内S100a4完全不同，后者通常在肿瘤运动中起作用。也许S100a4的这种特异性作用可能是由于其细胞外附着在染色质上，这可能会通过RAGE增加S100a4信号传导对附近肿瘤细胞的亲和力。

值得注意的是，HMG家族蛋白如HMGB1，HMGB2和HMGB3在人肿瘤细胞NEP中升高，而小鼠中的S100a4表明通过RAGE途径的NEP信号可能在小鼠和人类之间是保守的。为了支持这一点，通过sRAGE或HMG家族敲低阻断RAGE通路也影响了人肿瘤细胞NEP对肿瘤生长的影响，这表明该通路在小鼠和人类之间共享。RAGE阻断可以作为AGER具有良好的临床利用，AGER是一种编码RAGE受体的基因，在基底型乳腺癌患者中特异性表达。

综上，研究数据表明，Padi4抑制或RAGE信号阻断为目前缺乏有效治疗方法的TNBC提供了替代治疗选择。据研究人员预计，接下来应测试化疗和阻断核排斥转移促进作用的药物（如sRAGE）的联合治疗（转化医学网360zhyx.com）。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s43018-023-00524-z

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。