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腾讯登录【Nature子刊】新突破！同济大学毛志勇团队揭示三阴性乳腺癌进展及治疗关键机制
| 导读 | 导读：目前，乳腺癌首次超越肺癌，成为全球发病率最高的癌症。而在我国，乳腺癌也是女性中发病率排名首位的恶性肿瘤，其致死率亦居于前列。在乳腺癌不同亚型中，三阴性乳腺癌（TNBC）有着转移率高、预后差、患者生存率低等特征，使TNBC成为最凶险的乳腺癌亚型。然而，当前靶向TNBC的有效治疗手段十分匮乏，因此针对TNBC的新型靶向疗法备受期待。 |
近日，同济大学附属第一妇婴保健院、生命科学与技术学院毛志勇教授研究团队在《Nature Cancer》期刊上发表了一篇题为“Loss of the receptors ER, PR and HER2 promotes USP15-dependent stabilization of PARP1 in triple-negative breast cancer”的文章。该研究揭示了去泛素酶 USP15 与 PARP1 相互作用并去泛素化以促进其稳定性，从而刺激 DNA 修复、基因组稳定性和 TNBC 细胞增殖。并发现雌激素受体 (ER)、孕激素受体 (PR) 和人表皮生长因子受体 2 (HER2) 通过不同机制抑制 USP15 介导的 PARP1 稳定。TNBC 中这三种受体的特异性缺失导致高 PARP1 表达，碱基切除修复和女性 TNBC 细胞存活率增加。
https://www.nature.com/articles/s43018-023-00535-w
研究背景
01
三阴性乳腺癌是指癌组织免疫组织化学检查结果为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌。三阴性乳腺癌因预后极差被称为“乳腺癌之王”，晚期三阴性乳腺癌的5年生存率仅为11%。目前还没有特有的针对三阴性乳腺癌的治疗指南。因此其治疗一般按乳腺癌常规标准治疗进行。治疗药物有戈沙妥珠单抗等。
聚合酶 1 (PARP1) 是存在于真核细胞中催化聚ADP核糖化的细胞核酶, 它参与的聚ADP核糖化是真核细胞中蛋白质翻译后的重要修饰方式之一。PARP-1在DNA修复和细胞凋亡中发挥至关重要的作用。PARP-1的缺失使细胞对DNA损伤因子易感，可能参与肿瘤的发生。体外和体内研究表明抑制PARP-1则可降低DNA修复功能，增强放疗和化疗对肿瘤的治疗效果。
聚合酶 1 (PARP1) 对于多种癌症的进展至关重要。然而，PARP1 是否以及如何稳定以促进三阴性乳腺癌 (TNBC) 的基因组稳定性仍然未知。
研究过程
02
研究团队首先通过去泛素化酶文库筛选发现USP15能够与PARP1发生蛋白间相互作用。进一步的研究揭示USP15可直接与PARP1互作并去泛素化PARP1，从而增强PARP1的蛋白稳定性，进而促进BER修复及基因组稳定性，最终有利于肿瘤细胞生长。
之后通过研究，团队成员又发现：与Non-TNBC相比，PARP1在TNBC中的过量表达尤为明显。为理解USP15-PARP1轴是否在TNBC中受到了特异性的调控，团队成员进一步探索了ER、PR及HER2对USP15-PARP1轴的潜在调控作用。通过深入的机制研究显示：ER可抑制USP15转录，PR可抑制USP15去泛素化酶酶活，而HER2则可通过干扰USP15与PARP1之间的相互作用从而干扰USP15-PARP1信号轴，最终导致细胞对于PARP抑制剂Olaparib（奥拉帕利）的敏感性降低。
研究意义
03
综上，USP15能与PARP1发生蛋白间相互作用，最终有利于肿瘤细胞生长。这一发现提示USP15将成为肿瘤治疗的新的突破口。并且，ER、PR及HER2对USP15-PARP1轴存在潜在的调控作用。这一发现既阐释了TNBC患者对奥拉帕利更敏感的分子原因，又为未来进一步扩大奥拉帕利的适用范围奠定了理论基础。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s43018-023-00535-w
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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