最新！北京大学汤富酬等团队合作通过单细胞测序技术揭示了胃癌瘤内异质性的分子特征

4月11日，北京大学汤富酬及Xin Zhou在《National Science Review》发表了题为“Integrative single-cell multiomics analyses dissect molecular signatures of intratumoral heterogeneities and differentiation states of human gastric cancer”的研究论文，该研究对人类胃癌进行了多区域采样、平行单细胞多组学测序和综合分析。该研究发现了胃癌细胞常见的转录组改变，如与正常胃功能相关的基因异常下调，KRT7、PI3、S100A4等基因上调。令人惊讶的是，正常结肠上皮细胞中高表达的基因在癌细胞中也有异常和普遍的上调，这可能部分受到启动子染色质可及性和DNA甲基化水平的调控。

https://www.nature.com/articles/s41418-023-01152-x

研究背景

胃癌是一种高度异质性的疾病，在世界范围内具有很高的发病率和死亡率。胃癌的肿瘤异质性涉及组织病理学、遗传学、表观遗传学和转录组学方面。GC的组织病理学异质性表现为组织病理学亚型的多样性。Lauren分类法将胃癌分为肠型和弥漫性两种类型，同时包含两种类型成分的肿瘤归为混合型。WHO分类是另一种组织病理学分类系统，将GC分为更详细的组织病理学亚型和分化状态，如乳头状/管状/粘液腺癌、低内聚性癌、印环细胞癌、神经内分泌癌、肝样腺癌和混合癌。

虽然不同组织病理学的肿瘤在临床行为上存在显著差异，但目前基于组织病理学的分类在指导GC患者治疗方面的临床应用仍然很少。其中一个核心原因是对于不同组织病理学亚型的分子基础和致癌靶点的认识有限。进一步研究GC的分子机制并确定不同亚型的特定分子机制是当务之急。

研究进展

在本研究中，我们进行了人类胃癌的多区域采样，并行单细胞多组学测序和综合分析。我们确定了胃癌细胞常见的转录组学改变，例如与正常胃功能相关的基因的异常下调和KRT7，PI3，S100A4等的上调。

令人惊讶的是，在正常结直肠上皮细胞中高度表达的基因的异常和普遍的上调也在癌细胞中被鉴定出来，这可能受到启动子染色质可及性和DNA甲基化水平的部分调节。我们揭示了胃癌的单细胞DNA甲基化生物标志物，并确定了候选DNA甲基化生物标志物，例如TMEM240和HAGLROS的高甲基化启动子，以及TRPM2-AS和HRH1的低甲基化启动子。此外，在单细胞水平上系统地揭示了遗传谱系，DNA甲基化和转录组簇之间的关系。我们发现DNA甲基化异质性主要存在于癌细胞的不同遗传谱系中。

单细胞多组学分析胃癌异质性示意图

此外，我们发现在同一患者的原发肿瘤中，分化状态较差的癌细胞的DNA甲基化水平往往高于分化状态较好的癌细胞，尽管仍低于正常胃上皮细胞。分化状态较差的癌细胞也普遍下调MUC1表达和免疫相关途径，并且CD8 T细胞浸润不良。

研究意义

综上所述，在本研究中，我们的单细胞多组学测序和多区域采样策略能够识别癌细胞普遍存在的分子改变，解剖癌细胞不同分化状态的ITH和多组学分子特征，为理解胃癌的分子基础提供了新的见解。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41418-023-01152-x

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。