强强联合破解“身高”之谜！哈佛和波士顿最新研究：你的“软骨”不可小觑，里面藏着“身高基因”

4月14日，美国波士顿儿童医院、哈佛医学院的研究人员共同在《Cell Genomics》杂志上发表了题为“Genome-wide CRISPR screening of chondrocyte maturation newly implicates genes in skeletal growth and height-associated GWAS loci”的研究论文，鉴定了145个影响软骨细胞增殖和成熟的基因，并发现影响软骨细胞成熟的基因变化可能会强烈影响成年人的身高。该研究表明，生长板中的细胞决定了人类骨骼的长度和形状，并可以影响身高。

https://doi.org/10.1016/j.xgen.2023.100299

研究背景

身高是一个经典的多基因表型，是儿童骨骼生长的结果。既往针对身高的GWASs已经在500多万个体中确定了数千个与身高相关的基因位点。这些基因位点富集了骨骼生长障碍的基因，以及在人类和小鼠生长板软骨细胞中表达的基因。生长板软骨细胞通过增殖、成熟和肥大来延长骨骼。软骨细胞成熟的适当调节很重要，因为异常增殖或肥大会导致骨骼生长改变，进而导致身材矮小或轻度的过度生长，以及重度的骨骼发育不良。

尽管身高的GWASs有助于理解骨骼生长的遗传学，但在将遗传关联转化为生物机制方面仍存在挑战。GWASs允许研究人员调查整个人类基因组，以确定人类DNA中“身高基因”热点区域。但这些区域可能包含多个基因，使得研究人员很难追踪和研究单个目标。

研究进展

研究团队筛选了6亿个小鼠软骨细胞，以寻找影响细胞增殖和成熟的基因。他们使用CRISPR基因组编辑技术“敲除”候选基因，以观察当这些基因“缺席”而不再调节软骨细胞时会发生什么。结果他们发现了145个基因，当这些基因被敲除时，会引发小鼠软骨细胞的异常生长和发育。这些异常生长模式与骨骼发育不良等某些骨骼疾病类似。骨骼发育不良是一组影响婴儿骨骼、关节和软骨发育的遗传疾病，患者通常身材矮小，四肢短小，还有其他症状。

接下来，研究人员将这145个小鼠基因与之前对人类身高进行的大规模遗传研究（全基因组关联研究）的结果进行了比较。结果显示，与人类身高相关的基因“热点”与控制小鼠软骨细胞生长的145个基因之间存在显著重叠。这意味着研究人员现在已经在人类基因组中精确定位了这些基因，它们对身高的影响可能比其他遗传因素更大。

研究结果

综上，研究人员鉴定了145个基因，这些基因在培养的早期和/或晚期时间点改变软骨细胞增殖和成熟，其中90%的基因在二次筛选中得到验证。这些基因富含单基因生长障碍基因和对骨骼生长和软骨内骨化至关重要的KEGG通路。此外，这些基因附近的常见变异捕获身高遗传力，而与GWAS计算优先级的基因无关。这一研究结果强调了生物学相关组织中的功能研究作为正交数据集的价值，以从GWAS中细化可能的致病基因，并涉及软骨细胞增殖和成熟的新遗传调节因子。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://doi.org/10.1016/j.xgen.2023.100299

https://medicalxpress.com/news/2023-04-scientists-narrow-pool-potential-height.html

https://news.sciencenet.cn/htmlnews/2023/4/498734.shtm

https://news.sciencenet.cn/htmlnews/2023/4/498458.shtm

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。