【Nature子刊】最新！浙江肿瘤医院徐琦团队在治疗胃癌方向取得新突破！

4月18日，浙江肿瘤医院徐琦研究团队在《Nature: oncogenesis》上发表了名为“Exploring potential molecular resistance and clonal evolution in advanced HER2-positive gastric cancer under trastuzumab therapy”的文章，研究人员在治疗阳性胃癌方向取得了新进展。

https://www.nature.com/articles/s41389-023-00466-2

研究背景

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her2阳性胃癌(GC)占胃癌总发病率的15-20%，曲妥珠单抗靶向治疗是标准的治疗方法。然而现在对曲妥珠单抗耐药机制仍未完全了解，在临床实践中也遇到了重大挑战。研究人员在本研究中，对23例her2阳性胃癌(GC)患者在曲妥珠单抗治疗前(基线)和进展性疾病(PD)时的配对肿瘤组织进行了全外显子组测序(WES)，确定了可能与曲妥珠单抗原发或获得性耐药相关的临床病理和分子特征。

研究方法

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人表皮生长因子受体2 (HER2)是一种由ERBB2基因编码的跨膜蛋白。HER2阳性胃癌是指HER2蛋白在肿瘤表面过表达，约占所有新确诊胃癌的四分之一。曲妥珠单抗(Trastuzumab)是一种靶向HER2的单克隆抗体，已被证明可提高化疗联合治疗的生存率。研究表明与单独化疗相比，曲妥珠单抗联合化疗的靶向治疗可将her2阳性GC患者的无进展生存期(PFS)从5.5个月延长至6.7个月。然而，只有大约一半的her2阳性GC患者对曲妥珠单抗有反应，并且在一部分患者中观察到原发性耐药。

曲妥珠单抗原发或获得性耐药是大多数治疗失败的原因。目前，对曲妥珠单抗的耐药性仍然是限制临床治疗的主要障碍。因此，识别引发曲妥珠单抗耐药的潜在关键基因可以区分敏感性亚组，以改善HER2阳性胃癌的整体治疗。

在研究中，研究团队比较了曲妥珠单抗治疗前(基线)和进展性疾病(PD)前IV期HER2阳性胃癌患者配对肿瘤组织样本的基因组图谱，以确定曲妥珠单抗耐药的可能原发和获得性机制。

研究人员在两个时间点从每个患者的同一肿瘤部位提取样本，通过最小化样本之间遗传变异的异质效应来进行更可靠的比较。通过使用肿瘤组织样本可以确保大多数捕获的DNA来自肿瘤部位，从而更准确地检测相关的体细胞突变。研究目的是确定与原发性耐药相关的潜在生物标志物，并了解哪些分子改变可能与曲妥珠单抗的获得性耐药相关。

https://www.nature.com/articles/s41389-023-00466-2

根据这些结果，研究人员发现表现出广泛分支模式的患者的无进展生存期较短。与疾病没有迅速发展的患者相比，更快获得耐药性的患者往往具有更高的亚克隆群体多样性。这可能表明对曲妥珠单抗获得性耐药的机制与亚克隆群体的出现有关，或者可能有利于促进亚克隆群体发展的环境。

研究意义

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在研究中，研究团队确定了获得性曲妥珠单抗耐药的潜在机制，以及预测原发性曲妥珠单抗耐药的临床和分子因素思过程中，组织活检样本的获取比更常用的液体活检样本更重要，确保收集的基因组序列都属于关键的肿瘤部位。选择在两个时间点上从同一肿瘤位置收集样本，最大限度地减少了样本之间的遗传变异。

在测试队列中，最常见的突变基因是AURKA、MYC、STK11和LRP6，各有4例患者。团队还发现克隆分支模式与生存之间存在关联，与其他分支模式相比，广泛的克隆分支模式与较短的无进展生存期关系更密切。援救团队确定了潜在的分子和临床因素，为晚期her2阳性GC患者的曲妥珠单抗耐药提供了参考。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01362-2

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。