【Science子刊】最新！麻省理工学院在癌症免疫治疗药物方面取得重大突破！

4月19日，麻省理工学院研究团队在《Science Advances》上发表了名为“Engineering kinetics of TLR7/8 agonist release from bottlebrush prodrugs enables tumor-focused immune stimulation”的文章，研究人员探讨了咪唑喹啉类药物的暴露时间对体内体外免疫刺激的影响，为下一代癌症免疫治疗提供了安全有效的免疫刺激前体药物。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adg2239

研究背景

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咪唑喹啉类药物(IMDs)作为潜在的癌症免疫疗法而备受关注，如雷西莫特(R-848)，因为它们能够激活先天免疫细胞上的toll样受体7 (TLR7)或toll样受体8（TLR8）。然而，静脉注射IMDs会引起严重的免疫相关毒性。本研究利用仅在雷西莫特释放动力学上有所不同的R848“瓶刷前药”（一种多药物纳米递送平台），探讨R848暴露时间对体外和体内免疫刺激的影响。

研究方法

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以调节免疫系统为基础的疗法在治疗传染病方面发挥了至关重要的作用，最近又为重新定义癌症治疗的方法转变铺平了道路。癌症免疫疗法，如阻断程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)和程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)相互作用的抗体，已经在多种肿瘤适应症中显示出临床活性。然而，目前可用的免疫疗法对大多数患者仍然不起作用。通过先天免疫刺激促进肿瘤微环境中产生炎症改变髓细胞的激活状态，可能在逆转肿瘤微环境的免疫抑制中发挥重要作用。

治疗性激活toll样受体(TLRs)是研究最广泛的激活骨髓细胞、引发急性炎症和刺激肿瘤适应性免疫的方法之一。在发现咪唑喹啉类药物(IMDs)的抗病毒特性是通过TLRs激活介导后，人们开展大量工作集中研发TLR7/8合成配体。在实体肿瘤(结肠癌、乳腺癌、卵巢癌和宫颈癌)患者中，通过静脉给药输送这些化合物的结果很可观，然而由于全身细胞因子诱导，接受这些化合物的患者经历了严重的副作用，最终导致临床试验过早终止。由于全身暴露导致的严重免疫相关不良事件(irAEs)普遍存在，也成为了扩大使用IMD和其他先天免疫刺激剂的主要瓶颈。因此，需要关注IMD在肿瘤微环境中的策略方法，这样才能发挥TLR激动剂在转移性疾病中的潜力。

研究人员研究了一系列“R848-瓶刷前药”（R848- bpd）设计、合成和详细物理和免疫学特性，不同之处只是R848的释放速度。通过调整连接体分子结构可以将R848的释放变化超过某个数量，最终发现最佳的R848- bpd，既可以安全的全身给药，又可以在多种肿瘤模型中产生有效的肿瘤抑制，且没有产生全身毒性。

R848-BPD合成流程如图1A所示。通过铜催化叠氮化物-炔环加成“链接”化学，制备了具有外降龙骨烯亚胺可聚合基团与3-kDa PEG结合的大型单体(mm)和六种叠氮化物- r848酯基前药中的一种。使用Grubbs第三代引发剂得到6个理论聚合度为10的r848 - bpd。所得bpd通过尺寸排除色谱显示出预期的重叠剖面，并且通过动态光散射(DLS)和冷冻透射电子显微镜评估具有相同的尺寸和形态(图1,B至D);因此，它们的大小相同，其生物学功能的任何差异都可以归因于它们的前药活化动力学。

R848-BPD治疗的一个重要潜在作用机制可能是激活交叉呈递DC群，它们可以捕获肿瘤抗原并迁移到肿瘤引流淋巴结以激活肿瘤特异性CD8+ T细胞。用生理盐水、游离R848或R848- bpd治疗7天后，对小鼠脾脏分离的T细胞进行酶联免疫吸附斑点(ELISpot)分析。用辐照的MC38细胞培养后，研究人员观察到即使是单剂量的r848 - bpd也能够增强内源性T细胞对MC38肿瘤的反应。与这一发现一致，对缺乏batf3依赖性交叉呈递dc的小鼠进行治疗也导致抗肿瘤疗效显著降低。所以R848-BPD方法可以有效激活骨髓细胞，促进T细胞对肿瘤的反应，从而提高疗效，同时最大程度减轻严重免疫相关不良事件。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adg2239

研究意义

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研究人员发现r848 - bpd在激活动力学上表现极佳，可以在小鼠同基因肿瘤模型中实现对骨髓细胞的有效刺激，并在全身给药后显著抑制肿瘤生长，而没有观察到任何全身毒性。这些结果表明可以在分子水平上调节释放动力学，为下一代癌症免疫治疗提供安全有效的TLR激动剂前药。此外研究也表明组织暴露动力学可用来优化免疫刺激，这也可能适用于其他小分子先天性免疫调节剂。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adg2239

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。