肿瘤界“扛把子”！中山大学黎孟枫团队研究发现液体活检在癌症转移中的调控新机制

4月18日，中山大学黎孟枫团队在《Cell Discovery》（IF=38）在线发表题为“PHF14 enhances DNA methylation of SMAD7 gene to promote TGF-β-driven lung adenocarcinoma metastasis”的研究论文，该研究表明趋化因子CCL17是治疗心血管衰老的新靶点。该研究发现SMAD7，一个直接下游的转录靶点，也是TGF-β信号的关键拮抗剂，在肺腺癌(LAD)中由于DNA高甲基化而被转录抑制。进一步发现PHF14结合DNMT3B并作为DNA CpG基序读取器，将DNMT3B募集到SMAD7基因位点，导致DNA甲基化和SMAD7转录抑制。

https://www.nature.com/articles/s41421-023-00528-0

研究背景

肺腺癌（LAD）是非小细胞肺癌（NSCLC）的主要组织学亚型，是全球最常见的恶性癌症类型之一。由于在 LAD 发展的早期阶段症状通常难以察觉，超过 50% 的 LAD 患者在初始诊断时发现肺内或远处转移，导致 LAD 患者的总体 20 年生存率约为 5%，转移性 LAD 患者的 5 年生存率低于 5%。因此，确定调节LAD转移的机制，旨在为转移性LAD提供潜在的诊断和预后生物标志物以及治疗靶点，是改善疾病临床结果的关键。

先前的研究表明，TGF-β信号传导有力地驱动SMAD特异性转录程序，并且TGF-β信号在癌细胞中的生物学不同作用的协调可能部分依赖于与SMAD相互作用的分子，从而调节SMAD的功能，从而改变TGF-β靶基因的表达谱。然而，各种SMAD的功能如何通过其相互作用分子改变，从而重定向TGF-β信号传导的生物学效应，仍然不完全清楚。

研究进展

为了深入了解 DNMT3B 介导的 LAD 中 SMAD7 位点异常 DNA 甲基化的机制，我们进一步研究了以前未鉴定的因子是否可能调节 DNMT3B 介导的 SMAD7 DNA 甲基化和 LAD 中的转录抑制。采用免疫沉淀-质谱（IP-MS）测定法筛选A3细胞中DNMT549B的未知结合伴侣。在DNMT3B排名靠前的推定结合蛋白中，一种植物同源域（PHD）指蛋白PHF14被鉴定为表观遗传抑制因子，与DNMT3B相互作用，并且使用LAD细胞和293FT细胞通过内源性和外源性共IP进一步验证了相互作用。值得注意的是，TGF-β处理适度增强了DNMT3B和PHF14之间的相互作用。

此外，LAD细胞中过表达PHF14通过促进SMAD7 DNA甲基化增强了TGF-β诱导的SMAD结合元件（SBE）荧光素酶活性和抑制SMAD7表达，而在未TGF-β处理的细胞中，SMAD7 DNA甲基化水平中等增强，SMAD7 mRNA水平和TGF-β信号活性不受异位过表达PHF14的显著影响。相反，敲除LAD细胞中的PHF14通过耗尽的SMAD7 DNA甲基化提高SMAD7表达水平来损害TGF-β诱导的SBE-荧光素酶活性。这些结果表明，PHF14是DNMT3B新发现的结合伴侣，可能通过促进LAD中DNMT3B介导的SMAD7 DNA高甲基化和转录抑制来促进TGF-β信号激活。

PHF14被确定为DNMT3B的新型结合伴侣

研究意义

综上所述，本研究结果为TGF-β信号异常激活及其对LAD转移的诱导提供了思路，揭示了参与SMAD14表观遗传抑制的新型PHF3/DNMT7B复合物，表明PHF14在决定TGF-β的生物学效应中起着关键作用。这些结果也表明PHF14和SMAD7在LAD的诊断和预后评估中具有显着意义。

此外，值得注意的是，我们目前的研究还揭示了使用液体活检的可行性，液体活检是一种有前途的临床肿瘤学无创诊断方法，开发实用的SMAD7 ctDNA甲基化测试，作为LAD进展和预后的临床有用标志物。

此外，值得未来努力进一步评估抑制DNA甲基化和消除PHF14，DNMT3B和DNA之间的相互作用是否可以成为靶向TGF β驱动的LAD进展和转移的潜在策略。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41421-023-00528-0

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。