最新进展！中南大学湘雅医院黄长盛团队研究发现铁死亡治疗癌症的新机制

4月19日，中南大学湘雅医院麻醉手术部教授黄长盛团队在《Redox Biology》发表原创学术论文“Inhibition of spinal ferroptosis-like cell death alleviates hyperalgesia and spontaneous pain in a mouse model of bone cancer pain”，首次报道了脊髓γ-氨基丁酸能中间神经元铁死亡在骨癌痛发病机制中的作用。

https://doi.org/10.1016/j.redox.2023.102700

研究背景

癌性疼痛（BCP）是许多中晚期肿瘤患者的主要临床症状之一，其治疗效果欠佳，严重影响患者的生存质量。临床发病率位居前列的乳腺癌、前列腺癌及肺癌等恶性肿瘤晚期往往伴随骨转移，导致严重的骨质破坏及骨癌痛。约75%-90%的骨转移癌患者会出现极度疼痛，从而导致生活质量差。越来越多的强效的镇痛药（包括阿片类药物）和非阿片类药物（如非甾体抗炎药）被用于缓解癌痛。然而，约33%的患者疼痛治疗失败。因此，更好地了解潜在机制和确定新的治疗靶点对于开发有效的BCP治疗至关重要。

骨癌痛的主要临床表现为痛觉过敏和自发性疼痛。γ-氨基丁酸能中间神经元作为脊髓背角内主要的抑制性中间神经元，通过调控脊髓内兴奋与抑制的平衡参与慢性疼痛的产生。脊髓中间神经元的异常缺失削弱了脊髓背角对痛觉信号的抑制性调控，是导致骨癌痛痛觉过敏及自发痛的重要机制。然而，在BCP的背景下，铁死亡是否会导致脊髓细胞死亡和神经性疼痛仍不清楚。

研究进展

本研究在BCP小鼠模型中使用铁死亡的药理学抑制剂调查了脊髓中间神经元死亡的作用，将Lewis肺癌细胞接种到股骨中，导致痛觉过敏和自发性疼痛。生化分析显示，脊髓内活性氧和丙二醛水平升高，而超氧化物歧化酶水平降低。组织学分析显示脊髓GAD65+中间神经元丢失，并提供了线粒体收缩的超微结构证据。使用铁抑素-1（FER-1,10mg/kg，连续腹腔注射20天）对铁中毒的药物抑制，减轻铁中毒相关的铁积累和脂质过氧化，减轻BCP。此外，FER-1抑制与疼痛相关的ERK1/2和COX-2表达的激活，并阻止GABAergic中间神经元的丢失。此外，FER-1改善了COX-2抑制剂Parecoxib的镇痛作用。

在这项研究中，BCP模型的初步表征表明，随着脊髓背角GABA能神经元的丧失，疼痛行为增加，以及铁死亡特征的发生，包括铁蓄积、脂质过氧化、COX-2上调、p-ERK1/2水平升高以及线粒体形态改变。这项研究的主要发现是FER-1预防了与铁死亡相关的致病特征并减轻了BCP。此外，FER-1治疗促进了帕瑞考昔的镇痛，而这在载体处理的BCP小鼠中无效。总体而言，我们的研究结果强调了针对BCP铁死亡的疗法的潜在价值。

研究意义

铁死亡是近年来新发现的一种依赖于铁离子的非细胞凋亡性的细胞死亡形式，其以脂质活性氧堆积为特点。当细胞抗氧化能力降低，活性氧堆积，进而引起细胞氧化性死亡即铁死亡。该研究首次明确了脊髓中间神经元铁死亡，可通过影响脊髓内抑制性神经元，参与大鼠骨癌痛的产生，并证实了联合应用铁死亡抑制剂可增强非甾体镇痛药在骨癌痛中的镇痛作用。

据了解，该研究进一步丰富了骨癌痛的发病机制，为探索骨癌痛临床防治靶点提供了重要的理论基础。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://news.sciencenet.cn/htmlpaper/2023/4/2023423937278981202.shtm

https://doi.org/10.1016/j.redox.2023.102700

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。