最新！中大邓铭权教授团队揭秘肿瘤相关细胞的关键因子，促进癌症治疗新靶点

近日，香港中文大学邓铭权教授团队在《Nature Communications》发表研究论文“Smad3 is essential for polarization of tumor-associated neutrophils in non-small cell lung carcinoma”，发现Smad3的基因缺失和药物抑制通过促进中性粒细胞N1成熟来增强中性粒细胞对NSCLC的抗癌能力。这表明中性粒细胞中的Smad3信号传导可能代表癌症免疫治疗的治疗靶点。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-37515-8#Sec10

研究背景

癌症仍然是全球死亡的主要原因，癌细胞具有异质性、多功能性和适应性，从而产生原发性和继发性耐药性。事实上，只有少数晚期肺癌患者对免疫疗法有反应。然而，与直接靶向肿瘤细胞相比，在肿瘤微环境（TME）中修改特定细胞类型（尤其是免疫细胞）的功能是一种替代策略，因为癌症的生长，侵袭和转移取决于基质条件。因此，更好地了解TME的免疫动力学可能会发现开发有效抗癌疗法的新策略。

TGF-β受体复合物可以参与Smad依赖性典型信号传导和Smad依赖性非典型信号传导。新出现的证据表明Smad3在肺癌TME中的重要性。免疫细胞中SMAD3的激活（磷酸化）与肺癌患者的总体和无病生存率呈负相关，独立于其组织学亚型。在Smad3基因缺陷小鼠（Smad3-KO）中观察到的肿瘤生长显著减少，证明了典型TGF-β / Smad3信号在癌症发展中的关键作用。虽然TGF-β/Smad3信号传导抑制自然杀伤细胞（NK细胞）活性并促进癌症相关成纤维细胞的积累，但TGF-β/Smad3信号传导在TAN极化和肿瘤生长中的作用仍然未知。

研究进展

我们研究了NSCLC组织样本库中TAN中的SMAD3活化（磷酸化）。通过CD16b抗原的表达鉴定中性粒细胞，通过流式细胞术在NSCLC样品中的验证，该抗体显示出CD16b中性粒细胞和CD68巨噬细胞群的不同。多色免疫染色鉴定了iNOSCD16b和CD206CD16b细胞，分别指定为N1和N2 TAN。N1状态TAN在NSCLC肿瘤和对照肺组织中占总CD16b细胞的百分比较低。相比之下，N2状态TAN占肿瘤中CD16b细胞总数的50%以上，但占对照肺组织中CD16b细胞的不到10%。免疫过氧化物酶染色显示肿瘤中有许多p-SMAD3，而对照肺组织中的染色细胞很少。三维共聚焦成像显示许多CD206CD16b N2 TAN中的p-SMAD3染色。

SMAD3 活化与 NSCLC 中的 N1 表型呈负相关

出乎意料的是，SMAD3磷酸化与总CD16b TAN中N1细胞的百分比呈负相关，但与我们的患者队列中肺腺癌患者中N2 TAN的百分比无关。根据中位值，较高的N1 TAN丰度（≥面积的10%）与NSCLC患者的无病生存率较高相关，而较低的N1 / N2或N1 / p-SMAD3 TAN比率与疾病进展相关。这些发现证明了SMAD3激活与癌症进展中的N1 / N2极化之间存在关联。

研究意义

总之，在这项研究中，我们定义了Smad3在肿瘤微环境中中性粒细胞极化中的作用。虽然Smad3信号传导促进TAN中的促肿瘤N2状态，但中性粒细胞中缺乏Smad3导致相反的结果，TANs极化为N1状态，基于募集增加和肿瘤细胞毒性增加，具有有效的抗肿瘤活性。这些见解可能与开发基于中性粒细胞的NSCLC免疫疗法有关。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-37515-8#Sec10

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。