山东大学齐鲁医学院张娜、刘永军团队发现重塑肿瘤免疫抑制微环境以提高肿瘤治疗效果的关键策略

近日，药学院张娜、刘永军团队在重塑肿瘤—淋巴结免疫微环境提高肿瘤治疗效果方面取得新进展，并在国际期刊《Nature Communications》杂志上发表了题为“Temperature Sensitive Liposome Based Cancer Nanomedicine Enables Tumour Lymph Node Immune Microenvironment Remodeling”的研究论文，突出了TLIME在免疫治疗中的关键作用，并为在癌症免疫治疗中将LN靶向与免疫检查点阻断相结合提供了原理证明。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-38014-6

研究背景

免疫疗法通过利用宿主免疫系统识别和杀死肿瘤细胞，彻底改变了抗肿瘤疗法。肿瘤微环境通过循环和淋巴系统与周围免疫细胞相互作用，显著影响抗肿瘤免疫应答和临床疗效，重塑免疫抑制肿瘤微环境已被广泛用于增强免疫治疗;然而，免疫疗法的效果仍有待提高。

逆转肿瘤免疫抑制微环境策略已经被广泛用于增强肿瘤免疫治疗效果，肿瘤—淋巴结免疫微环境也受到越来越多的关注。肿瘤引流淋巴结作为肿瘤相关免疫细胞的“大本营”，其微环境能够显著影响免疫细胞的存活和功能，进而影响肿瘤免疫治疗效果。然而，目前尚缺乏逆转肿瘤引流淋巴结免疫抑制微环境的有效手段，迫切需要开发一种能够同时调控肿瘤—淋巴结免疫微环境的新型递药系统，以增强肿瘤免疫治疗效果。

研究进展

研究人员开发了一种策略来重塑被抑制的TLIME，并同时动员TLIME中的T细胞和NK细胞以达到最佳功效。他们精心构建了脂质纳米诱导剂，通过对pH敏感NGR和基质金属蛋白酶780（MMP1）响应性白细胞介素（IL）-1（NGR/IL-2-IR2/15-MT-Lip，NIL-IM-Lip）的修饰，将光热剂IR15和IDO780抑制剂1-MT共加载到温度敏感脂质体中，以精确靶向肿瘤组织并按预期定向到LN。然后，优化了NIL-IM-Lip对LNs积累的粒径和胆固醇比，有效的TLIME重塑需要有效的肿瘤和LNs积累的药物。

为了保证NIL-IM-Lip的肿瘤积累和LNs指导特性，pH敏感靶向DSPE-酰基腙键-PEG5000-NGR （DSPE-HyD-PEG5000-NGR）用于在肿瘤微环境中提供肿瘤特异性靶向和快速拆卸，以满足LN分配的需求。然后，为共活化CTLs和NK细胞，选择光热剂IR780触发光热疗法诱导ICD效应，利用IL-15促进免疫细胞的杀伤能力。考虑到IR780和IL-15靶细胞的不同，MMP2敏感接头DSPE-PEG2000-MMP2 敏感肽马来酰亚胺 （DSPE-PEG2000以-MMP2敏感型pep-Mal）为接头，修饰NIL-IM-Lip表面的IL-15，实现异型细胞递送，与MMP15酶一起在肿瘤微环境中释放IL-2，加强CTL和NK细胞的共活化。

此外，选择IDO1抑制剂1-MT来缓解TLIME中的Treg抑制并逆转免疫抑制TLIME。1-MT还同时消除了光热疗法诱导的IDO1过表达。最后，为了增强抗肿瘤疗效，减少对正常组织的毒副作用，设计了光控释放和时空特异性释放，以温度敏感脂质物质1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱（DPPC）为载体组分，实现药物的彻底特异性释放。

纳米诱导剂重塑肿瘤—淋巴结免疫微环境，同时激活T细胞和NK细胞，有效提升肿瘤免疫治疗效果

在这里，纳米调节诱导剂NIL-IM-Lip被设计用于靶向肿瘤和LN，以重塑TLIME并增强CTL和NK细胞的抗肿瘤作用。与抗PD-1治疗联合使用后，NIL-IM-Lip可有效抑制冷热肿瘤（B16F10和CT26模型）的肿瘤生长。纳米调节诱导剂提供了一个平台，可以向肿瘤和LN提供递送，并能够针对热肿瘤和冷肿瘤进行强大的抗肿瘤免疫治疗，同时重塑抑制性TLIME，从而为进一步的应用铺平道路。

研究意义

综上，研究结果表明，NIL-IM-Lip联合PD-1抗体在热肿瘤（B16F10模型）和冷肿瘤（CT26模型）中均显示了良好的抗肿瘤效果。该论文的研究结果凸显了肿瘤—淋巴结免疫微环境调控在肿瘤免疫治疗中的关键作用，论文制备的纳米诱导剂和免疫检查点抑制剂联用在模型动物上获得满意治疗效果，展现出了广阔的临床应用前景。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-38014-6

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。